Participación del complejo CDK5/p35 en el mecanismo celular del Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad.

Abstract

El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) es un desorden psiquiátrico permanente que se diagnostica al comienzo de la niñez. Se caracteriza por niños que presentan niveles de atención inapropiados para su estado de desarrollo, hiperactividad e impulsividad. El principal tratamiento para este desorden es el uso de drogas psicoestimulantes que actúan aumentando los niveles de dopamina en la cavidad sináptica. Si bien las bases de esta condición no son del todo conocidas, numerosas evidencias indican que alteraciones en el funcionamiento de circuitos dopaminérgicos representarían las bases neurobiológicas de este trastorno. La proteína CDK5 es un regulador muy importante de la función dopaminérgica, modulando la síntesis y liberación de dopamina y la eficiencia de la señalización. Teniendo en cuenta que dopamina es sugerida como uno de los principales neurotransmisores implicado en la etiología del TDAH y que CDK5 es un importante modulador de la función de este neurotransmisor, nos propusimos estudiar la posible relación entre CDK5 y este trastorno mediante la caracterización conductual, bioquímica y farmacológica de un ratón transgénico que carece de la proteína p35, principal activador de CDK5. En esta tesis, demostramos que la falta de p35 produce un fenotipo conductual hiperactivo, reversible mediante el uso de psicoestimulantes y con menor inhibición comportamental, lo que recapitula características claves de este trastorno. Por otro lado, demostramos la asociación de estos comportamientos con alteraciones en la síntesis y metabolismo de la dopamina. Finalmente, analizamos la participación de los receptores de dopamina D1 y D2 en el establecimiento de la hiperlocomoción de estos animales. Los resultados obtenidos en esta tesis nos permitieron demostrar, por primera vez, una relación entre alteraciones en la función del complejo CDK5/p35 y el TDAH; indicando que el ratón p35KO puede modelar aspectos claves de este desorden.