Efectos del sildenafil en la regeneración ósea guiada : estudio experimental en ratas

Abstract

INTRODUCCIÓN: La regeneración ósea guiada es un proceso complejo que requiere una interacción coordinada de múltiples eventos fisiológicos, incluyendo la angiogénesis y la osteogénesis. Este estudio se enfocó en evaluar el impacto del citrato de sildenafil, inhibidor específico de la fosfodiesterasa-5, en la regeneración ósea guiada de un defecto crítico en ratas. Se investigaron sus efectos sobre la neovascularización, la actividad osteoblástica y la formación de tejido óseo nuevo. MATERIALES Y MÉTODOS: se utilizaron 30 ratas (Rattus norvegicus) cepa Wistar machos de 90 g (±10) de peso corporal, bajo condiciones controladas de temperatura, ciclos de 12h luz:12h oscuridad y alimentadas con dieta comercial y agua ad libitum. Todos los animales se sometieron a cirugía para crearles un defecto óseo en calota. El día posterior a la cirugía, los animales se dividieron en 2 grupos: Grupo Sildenafil (GS, n=15, 10 mg/kg de peso corporal); y Grupo Control (GC, n=15, solución fisiológica). Ambas soluciones fueron administradas por vía orogástrica. Los animales fueron sacrificados a los 14 y 28 días postcirugía. Las calotas se procesaron para estudios histológicos, histomorfométricos y moleculares. RESULTADOS: No se observaron modificaciones significativas en el peso corporal de los animales en ambos grupos a los 14 y 28 días (p>0,05). Los niveles de transaminasas hepáticas a los 14 días post-tratamiento fueron similares en ambos grupos, sugiriendo la ausencia de toxicidad hepática. Hubo un aumento significativo en los niveles de fosfatasa alcalina total en el GS a los 14 días en comparación con el GC (p<0,05). A los 14 días, se observó un aumento significativo en el tejido óseo neoformado [BV/TV(%)] en el GS en comparación con el GC (p<0,05). A los 28 días, el BV/TV(%) fue mayor en el GS (41,03% ± 11,76) comparado con el GC (18,26% ± 3,54, p<0,01). El número de osteoblastos fue significativamente mayor en el GS a los 14 días (p<0,01) y esta diferencia se mantuvo a los 28 días (p<0,01), indicando una mayor actividad osteogénica en el grupo tratado. En cuanto a la angiogénesis, se detectó un incremento en el recuento de neocapilares fen el GS a los 14 días (p<0,01) y a los 28 días (p<0,01). A nivel molecular, la relación RANKL/OPG fue menor en el GS en comparación con el GC a los 14 días post-tratamiento (p<0,05), mientras que la expresión de HIF-1α fue mayor en el GS versus el GC (p<0,05), sugiriendo el rol positivo del sildenafil en los procesos moleculares que median la osteogénesis y angiogénesis necesarios para la regeneración ósea. CONCLUSIONES: la dosis empleada de citrato de Sildenafil no evidenció toxicidad sistémica, respaldando la seguridad para su uso en tratamientos de regeneración ósea. Asimismo, se demostró que el CS estimula la formación ósea, acelerando el tiempo de regeneración en defectos de calota en ratas. La inducción de angiogénesis y neovascularización parece ser el mecanismo principal mediante el cual éste promueve la regeneración ósea. Los datos obtenidos proporcionan una base sólida para la exploración clínica del citrato de Sildenafil como una herramienta potencialmente efectiva en el tratamiento de la regeneración ósea guiada.

INTRODUCTION: Guided bone regeneration is a complex process that requires the coordinated interaction of multiple physiological events, including angiogenesis and osteogenesis. This study focused on evaluating the impact of sildenafil citrate, a specific phosphodiesterase-5 inhibitor, on guided bone regeneration in a critical defect model in rats. The effects on neovascularization, osteoblastic activity, and new bone tissue formation were investigated. MATERIALS AND METHODS: Thirty male Wistar rats (Rattus norvegicus), weighing 90 g (±10), were used under controlled temperature conditions, with 12-hour light/dark cycles, and fed a standard diet with water ad libitum. All animals underwent surgery to create a bone defect in the calvaria. The day after surgery, the animals were divided into two groups: Sildenafil Group (SG, n=15, 10 mg/kg body weight) and Control Group (CG, n=15, physiological solution). Both solutions were administered via orogastric gavage. The animals were sacrificed at 14- and 28-days post-surgery. The calvariae were processed for histological, histomorphometric, and molecular studies. RESULTS: No significant changes in body weight were observed in either group at 14 and 28 days (p>0,05). Hepatic transaminase levels at 14 days post-treatment were similar in both groups, suggesting the absence of hepatic toxicity. There was a significant increase in total alkaline phosphatase levels in the SG at 14 days compared to the CG (p<0,05). At 14 days, there was a significant increase in new bone tissue formation [BV/TV(%)] in the SG compared to the CG (p<0,05). At 28 days, BV/TV(%) was higher in the SG (41.03% ± 11.76) compared to the CG (18.26% ± 3.54, p<0,01). The number of osteoblasts was significantly higher in the SG at 14 days (p<0,01), and this difference persisted at 28 days (p<0,01), indicating greater osteogenic activity in the treated group. Regarding angiogenesis, an increase in neocapillary count was detected in the SG at 14 days (p<0,01) and 28 days (p<0,01). At the molecular level, the RANKL/OPG ratio was lower in the SG compared to the CG at 14 days post-treatment (p<0,05), while the expression of HIF- 1α was higher in the SG versus the CG (p<0,05), suggesting the positive role of sildenafil in the molecular processes that mediate osteogenesis and angiogenesis necessary for bone regeneration. CONCLUSION: The dose of sildenafil citrate used did not show systemic toxicity, supporting its safety for use in bone regeneration treatments. Additionally, it was demonstrated that sildenafil citrate stimulates bone formation, accelerating regeneration time in calvarial defects in rats. The promotion of bone regeneration appears to primarily occur through the induction of angiogenesis and neovascularization. The data obtained provide a solid basis for the clinical exploration of sildenafil citrate as a potentially effective tool in guided bone regeneration treatment.