Caracterización espacio-temporal de la actividad de las proteínas Rho GTPasas durante la toxicidad inducida por β-Amiloide
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Date
2024Author
Melano, Maximiliano Gabriel
Advisor
Bisbal, Mariano
Metadata
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La pérdida sináptica es un factor clave en la disfunción cognitiva asociada con la
enfermedad de Alzheimer (EA). Se sabe que los oligómeros de β-amiloide (Aβ) están
relacionados con la alteración de las espinas dendríticas y la plasticidad sináptica, aunque
los mecanismos moleculares aún no se conocen por completo. En este contexto las Rho
GTPasas, que funcionan como interruptores moleculares, son cruciales para la dinámica de
la actina y la estructura de la espina dendrítica. En la mayoría de los estudios que examinan
la activación de estas proteínas en la EA, realizan ensayos de extracción bioquímica o
utilizan mutantes constitutivamente activos y/o dominantes negativos, herramientas que no
permiten resolver dinámicas espacio-temporales de activación. Actualmente se han
desarrollado y perfeccionado una gran cantidad de sensores de transferencia de energía por
resonancia de Förster (FRET) que permiten mediciones radiométricas con alta precisión
espacial y temporal. Adoptando el uso de esta técnica, observamos un patrón de activación
espacio-temporal complejo de RhoA y Cdc42 en las neuronas expuestas a los oligómeros.
En cuanto a RhoA, se observó una activación temprana a los 5 minutos en espinas
dendríticas, seguida de una inactivación marcada a los 30 minutos. En cambio, Cdc42
mostró una activación temprana en las espinas dendríticas a los 5 minutos, que se extendió
a toda la dendrita a los 30 minutos y se redujo a la hora. Estos resultados contrastan con
estudios previos que han utilizado otras técnicas clásicas. Nuestras observaciones sugieren
que los cambios en la actividad de las Rho GTPasas, relacionados con la EA, son más
complejos de lo que se suponía, lo que subraya la necesidad de investigar más sobre las
vías de señalización que rigen el inicio de la pérdida de espinas dendríticas en el inicio de
la EA.
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