Una terapia de diferenciación aplicada a tumoresferas

Abstract

El crecimiento de muchos tumores sólidos está promovido por una subpoblación de células madre cancerosas (CMC), particularmente resistentes a la quimio y radioterapia. Un posible tratamiento para estos casos consiste en la utilización de un agente diferenciante (AD) que fuerce a las CMC a perder su carácter de madres, aplicando luego vías terapéuticas convencionales para la eliminación de las células cancerosas diferenciadas (CCD). Para describir los efectos de un AD que provoca la diferenciación de CMC en CCD, se adapta un modelo de ecuaciones diferenciales desarrollado para investigar tumoresferas, que suponemos formadas por dos subpoblaciones de células cancerosas que evolucionan de manera conjunta, CMC y CCD. A fin de obtener predicciones realistas, escogemos los otros parámetros del modelo como aquellos ajustados previamente de distintos conjuntos de datos experimentales. Estos reflejan la progresión del tumor en diferentes condiciones de cultivo. Típicamente, existe un rango de valores para la fuerza de la terapia, tal que el estado final del tumor contiene CMC; sin embargo, una terapia lo suficientemente fuerte resulta en la desaparición de esta subpoblación. No obstante, diferencias en las condiciones externas provocan comportamientos muy variados. Más aun, para algunas condiciones ambientales, el modelo predice la existencia de valores de umbral, no sólo en el parámetro de terapia, sino también en el momento de inicio de la misma, por lo que el comienzo temprano de esta podría resultar crucial. En síntesis, nuestro modelo muestra cómo el efecto de una terapia de diferenciación depende críticamente, no sólo del dosaje y el momento de administración de la droga, sino también en la naturaleza del tumor y su ambiente.

Many solid tumors have been found to be driven by chemo- and radiotherapy-resistant cancer stem cells (CSCs). A possible therapeutic avenue in these cases consists of using a differentiating agent (DA) to force the differentiation of the CSCs and then applying conventional therapeutic courses to eliminate the differentiated cancer cells (DCCs). To describe the effects of a DA that reprograms cancer stem cells into DCCs, we adapt a differential equation model developed to investigate tumorspheres, which are assumed to be formed by two jointly evolving cancer cell subpopulations, CSCs and DCCs. To obtain realistic predictions, we choose the other model parameters to be those determined previously from fits to various experimental datasets. This reflect the progression of the tumor in different culture conditions. Typically, there is a range of values for the therapy strenght such that the tumor final state has a CSC fraction, but a strong enough therapy leads to the suppression of this phenotype. Nonetheless, different external conditions lead to very diverse behaviors. Furthermore, for some environmental conditions, the model predicts a threshold not only in the therapy parameter, but also in its starting time, an early beginning being potentially crucial. In summary, our model shows how the effects of a differentiation therapy depend critically not only on the dosage and timing of the drug application but also on the tumor nature and its environment.