Participación del sistema Renina Angiotensina en las respuestas neuroquímicas e inflamatorias a nivel cerebral inducidas por anfetamina.

Abstract

El sistema renina-angiotensina (RAS), a través de la estimulación de sus receptores AT1 (R-AT1), participa en la respuestas de estrés y ansiedad, en la activación del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico y está relacionado con alteraciones cognitiva s, así como asociado a respuestas inflamatorias. La exposición a noxas ambientales o farmacológicas desencadena cambios duraderos en el tiempo en el Sistema Nervioso Central, fenómeno conocido como neuroplasticidad. Esta respuesta neuroadap- tativa permite modificar la eficiencia de futuras respuestas a estímulos basándose en la experiencia previa.En este sentido,la exposición a anfetamina no sólo genera una respuesta sensibilizada de los circuitos de recompensa, sino que también modifica la conducta a través de procesos de aprendizaje y memoria. El objetivo de este trabajo de tesis fue evaluar el impacto a largo plazo de la exposición repetida a anfetamina sobre el RAS cerebral y el rol de los R-AT1. Con este propósito se utilizó la administración de Ang II icv. ó challenge de anfetamina ip., como herramienta para develar los cambios neuroadaptativos a nivel del RAS cerebral, inducidos por la exposición al psicoestimulante. Se usaron ratas Wistar macho (250-320 g), pretratadas con bloqueante de los R-AT1-candesartan-(3 mg/kg vo.)/vehículo por 10 días e inyectadas con anfetamina (2,5 mg/kg ip.)/salina del día 5 al 10. El día 10 ó 26, se colocaron cánulas intracerebroventriculares (icv.). El día del experimento (18 ó 32), los animales recibieron Ang II (400 pmol icv.) o challenge de anfetamina (0,5 mg/kg ip.). En los animales que recibieron Ang II icv. se evalúo: la ingesta de agua y sodio, la excreción de sodio y potasio urinario, la función renal y la situación general del animal,la actividad de la reninaplasmática (PRA), la memoria de trabajo y la respuesta de ansiedad. Los animales fueron sacrificados y los cerebros procesados para la inmunomarcación de Fos en áreas cerebrales relacionadas con la recompensa, la osmoregulación, la ansiedad y la memoria (NAc, CPu, SFO, PVN,NTS, BLA, CeA,CA-1, CA-3,girus dentado del hipocampo).Además, se determinó la doble inmunomarcación de Fos-oxitocina en el PVN y SON. También se determinó la doble inmunomarcación de Fos-oxitocina en el PVN y SON. También se determinaron marcadores de inflamación periférica y central, IL-6, TNF-α (en LCR y plasma), HSP-70 y R-AT1 en la microvasculatura cerebral. En los animales que recibieron un challenge de anfetamina se evaluó: inmunomarcación de ICAM-1 y R-AT1 en vasculatura cerebral y niveles de daño oxidativo (peroxidación lipídica) en la microvasculatura. Resultados: Los animales expuestos a anfetamina, no respondieron a la administración de Ang II icv. de la manera clásica. Estos animales mostraron una menor ingesta de sodio, una mayor excreción de sodio y potasio urinario, una disminución más marcada de la PRA, no manifestaron deterioro en la memoria de trabajo, ni conducta ansiogénica, en respuesta a Ang II icv. Además, estos animales mostraron un perfil de activación neuronal diferente al control y expresaron una activación oxitocinérgica central potenciada en respuesta a Ang II icv. También se observó que la exposición repetida a anfetamina incrementó significativamente todas los marcadores de inflamación a nivel periférico, central y vascular, además de incrementar el daño oxidativo en la microvasculatura. El pretratamiento con candesartan, restableció la respuesta a Ang II icv. en la mayoría de los parámetros estudiados a los 21 días post-anfetamina.La respuesta inflamatoria a nivel vascular se previno con el tratamiento de candesartan a los 7 y 21 días post-anfetamina. Mientras que la respuesta ansiogénica a Ang II icv. no se recuperó a ninguno de los dos 2 tiempos estudiados. Los resultados obtenidos podrían explicarse por la desensibilización/inactivación de los RAT1 como consecuencia de una sobre-estimulación del RAS cerebral. En este sentido, el RAS cerebral mantiene una estrecha relación con el sistema oxitocinérgico. En los animales expuestos a anfetamina la desensibilización /inactivación de los R-AT1 se expresaría como una mayor activación oxitocinérgica en respuesta a Ang II icv. Este aumento también podría explicar la ausencia de respuesta frente a Ang II en relación a la ingesta de sodio, memoria y respuesta de ansiedad. Del mismo modo explicaría la mayor natriuresis y kaliuresis en res puesta a Ang II icv. Así mismo la desensibilización / inactivación de los R-AT1, por exposición repetida a anfetamina se manifiesta en el perfil de activación neuronal en respuesta a Ang II icv. Los resultados de este trabajo de tesis muestran claramente que los cambios neuroadaptativos inducidos por anfetamina implican alteraciones en el RAS cerebral. Además, soportan la visión de que la duración de estos cambios involucra la activación de los R-AT1, dado que las respuestas a Ang II icv. se restablecen con el bloqueo previo de los R-AT1, 21 días post-anfetamina. Por otro lado, los resultados obtenidos ponen en evidencia el efecto inflamatorio de anfetamina y el rol clave de los R-AT1 en este fenómeno.