Participación de Cdk5 como modulador de la morfogénesis de espinas dendríticas inducidas por la acción de psicoestimulantes.

Abstract

Actualmente no existen dudas que los cambios a nivel del comportamiento y de la funciones fisiológicas inducidas por experiencias, como aquellas asociadas al aprendizaje y a la memoria, involucra la reorganización de las conexiones sinápticas -plasticidad estructural- en circuitos relevantes del cerebro. Uno de los ejemplos más contundentes son los que ocurren durante el desarrollo de la adicción a drogas de abuso El estudio de la plasticidad sináptica estructural inducida por psicoestimulantes ha sido clásicamente estudiada en áreas del circuito de recompensa,ricas en inervaciones dopaminérgicas, dejando de lado otras áreas límbicas,como el hipocampo y que también participa en este proceso. Un blanco de dicha plasticidad estructural son las espinas dendríticas, las cuales son protrusiones ricas en actina, altamente dinámicas y constituyen el sitio donde reside la plasticidad estructural dependiente de experiencias o estímulos. Varios estudio sugieren que Cdk5 juega un rol importante en el proceso de plasticidad sináptica y adicción. Es por ello que en el presente trabajo nos propusimos indagar acerca de la participación de Cdk5 y sus activadores como modulador de estos procesos plásticos. En esta tesis demostramos que el tratamiento con anfetamina (Anf) a animales juveniles, en un nuevo contexto, provoca la generación de espinas dendríticas en el hipocampo . Asimismo, fuimos los primeros en replicar dicho efecto en cultivos de hipocampo tanto en condiciones “in vitro” como “ex vivo”. A partir de la utilización de diferentes estrategias, demos tramos que es necesario que Cdk5 esté activa y a su vez regulada por p25 para que dicho fenómeno se desarrolle. Mediante experimentos de sobre-expresión de las formas quinasa inactiva y activa de Pak, proteína implicada en la regulación de la dinámica de actina y sustrato de Cdk5, mostramos su participación en el mantenimiento de la espinogénesis inducida por Anf. Finalmente, resultados preliminares sugieren que la señalización a través de TrkB estaría involucrada en este proceso. Dado el aumento en el consumo de estimulantes y considerando lo poco que se conoce sobre las respuestas neuroadaptativas frente a estos agentes, es importante conocer los mecanismos moleculares y celulares involucrados en el proceso de adicción, para así desarrollar terapias más eficientes en el tratamiento de dicha patologías.