Mecanismos intracelulares y extracelulares que regulan el reclutamiento del Receptor Gaba.

Abstract

Las sinapsis inhibitorias del sistema nervioso central están mediadas principalmente por los receptores GABAA asociados a un canal activado por Cl-, los cuales presentan variados sitios modulatorios. La regulación dinámica de su composición, distribución y expresión tiene consecuencias funcionales relevantes en la excitabilidad neuronal bajo condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Un evento estresante produce cambios neuronales que dependen de neurotransmisores y hormonas, los cuales activan diversos mecanismos de señalización intracelular y extracelular. Se conoce que adrenalina periférica y noradrenalina central liberadas durante un estrés agudo, a nivel cerebral, activan diferentes subtipos de receptores adrenérgicos. Por lo tanto, esta liberación de noradrenalina central podría modular diferencialmente la inserción de receptores GABAA a la membrana postsináptica, dependiendo de la vía noradrenérgica activada. En el presente trabajo de Tesis se estudiaron los efectos de diferentes dosis de noradrenalina inyectadas intracerebroventricular sobre el comportamiento de pollos neonatos expuestos a un Campo Abierto. Se observó que las dosis de noradrenalina más bajas (entre 0,025 y 0,10 μg) y las más altas (5,00 y 10,00 μg) indujeron una disminución sobre la latencia para comenzar a ambular en la prueba indicando una respuesta ansiogénica.Por lo tanto, el sistema noradrenérgico estaría participando en la inducción de la ansiedad quizás a través de la activación de vías noradrenérgicas que incrementan el “arousal” o estado de vigilia ante el ambiente nuevo. La administración intraperitoneal de 15 nmol/kg de yohimbina, antagonista selectivo α2-adrenérgico, bloqueó el incremento inducido por noradrenalina en la latencia para ambular solamente a una dosis de 5,00 μg, mientras que la administración sistémica de 250 nmol/kg de propranolol, antagonista competitivo no selectivo β-adrenérgico, anuló este incremento sólo en la dosis de 0,025 μg de noradrenalina, hasta valores comparables con el grupo de aves administrado con solución fisiológica. Además, se observó que dosis de 2,50; 5,00 y 10,00 μg de noradrenalina incrementaron el reclutamiento de receptores GABAA sensibles a flunitrazepam en sinaptosomas provenientes de cerebro anterior de pollos neonatos. Asimismo, la yohimbina coadministrada con noradrenalina bloqueó el incremento inducido por el estrés agudo de la prueba y las dosis altas de noradrenalina sobre los valores de densidad máxima de receptores GABAA a valores alcanzados con noradrenalina sola, es decir que el reclutamiento de receptores GABAA estaría siendo modulado a través de la activación de receptores α2-adrenérgicos. Sin embargo, la administración de propranolol no modificó los valores de densidad máxima en aves estresadas respecto de los obtenidos con noradrenalina sola, es decir que a las dosis más bajas de noradrenalina no intervendrían los subtipos de receptores β-adrenérgicos sobre el reclutamiento de receptores GABAA. Estudios de inmunohistoquímica revelaron que dosis de 0,025 y 5,00 μg de noradrenalina incrementaron la expresión de la subunidad α1 de receptores GABAA en Nidopallium, mientras que en Medial Striatum sólo se observó un aumento a la dosis de 5,00 μg respecto de aves inyectadas con solución fisiológica. Estas áreas están involucradas fuertemente en la respuesta emocional al estrés, por lo tanto, el incremento en la expresión de la subunidad α1 de receptores GABAA en estas zonas podría estar asociado al efecto ansiogénico inducido por la administración central de noradrenalina y la exposición a un Campo Abierto. Por otro lado, se investigó el efecto de diferentes dosis de insulina administrada centralmente sobre el comportamiento de pollos expuestos a un Campo Abierto y sobre el reclutamiento de receptores GABAA. Sólo la dosis de 2,5 mUI/μl indujo un aumento significativo en la latencia de ambulación, mientras que diferentes dosis de insulina ensayadas incrementaron el reclutamiento de receptores GABAA en aves no estresadas, quizás al estimular la fosforilacion de los receptores y/o de sus proteínas y en consecuencia al incrementar el tráfico y la posterior inserción del receptor a la membrana. En conclusión, la noradrenalina central tendría un importante rol en la respuesta emocional y neuroquímica orquestando diversas actividades en el cerebro de pollos neonatos al modular dinámicamente la fuerza sináptica inhibitoria GABAérgica dependiendo del subtipo de receptor adrenérgico activado y de la localización de los receptores GABAA involucrados.