Combinación de resonancia magnética nuclear y teoría del funcional de la densidad electrónica para la determinación estructural de cocristales de interés farmacéutico

Abstract

En la actualidad entre un 80% y un 90% de los fármacos comercializables se encuentran en forma sólida. Un ingrediente farmacéutico activo (IFA) puede poseer una acción deseable desde el punto de vista médico, pero tener propiedades físicas indeseables, como una escasa solubilidad, lo que potencialmente limita su aplicabilidad posterior. Por lo que en las últimas décadas se dedica un gran esfuerzo a la búsqueda de nuevas formas sólidas multicomponentes que mejoren dichas propiedades. Es sabido que en estado sólido, estas propiedades están completamente definidas por la estructura y el empaquetamiento que tomen las moléculas. Por tal motivo, la caracterización estructural en estado sólido es un paso fundamental en el desarrollo de nuevos materiales farmacéuticos. La espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de estado sólido es una técnica extremadamente sensible al entorno atómico local y a las interacciones intra e intermoleculares, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, y por lo tanto es muy adecuada para estudios de productos farmacéuticos. Un correcto análisis de los espectros de RMN permite diferenciar diversas formas sólidas de un mismo IFA e incluso extraer información estructural a nivel atómico de cada sistema estudiado. En las últimas décadas, se ha comenzado a utilizar ampliamente el término "Cristalografía de RMN", debido a que el poder de la RMN en estado sólido para proporcionar información cristalográfica ha aumentado considerablemente. En los primeros años del siglo XXI, la comunidad cristalográfica ha aceptado la capacidad de la RMN para proporcionar información que respalda y facilita el análisis de los patrones de difracción de cristal y polvo. De hecho, en la actualidad se utiliza la RMN en combinación con otras técnicas, como XRD y cálculos computacionales para resolver detalladamente las estructuras cristalinas. La combinación de los análisis de RMN con cálculos computacionales es sumamente necesaria para proporcionar un soporte teórico que relacione los espectros observados con las estructuras microscópicas subyacentes. Una herramienta útil para alcanzar esta sinergia, son los métodos mecánico-cuánticos de primeros principios. Dentro de este grupo, existen numerosos métodos aplicables tanto a las moléculas como a sistemas en estado sólido, sin embargo, los cálculos de parámetros de RMN utilizando DFT (Teoría del Funcional de la Densidad electrónica) han demostrado ser los más poderosos a la hora de reproducir resultados experimentales en estado sólido. A lo largo de esta tesis se caracterizaron nuevas formas sólidas de diferentes compuestos de interés farmacéutico utilizando tanto espectroscopía de RMN como cálculos computacionales basados en DFT. Los experimentos de RMN permitieron identificar diferentes formas sólidas de cada compuesto, detallar las interacciones fundamentales en las estructuras cristalinas de los mismos, reconocer cambios conformacionales, definir un nuevo método de caracterización de compuestos eutécticos, entre otras aplicaciones. Por su parte, los cálculos DFT permitieron vincular los resultados experimentales con las estructuras subyacentes, identificar procesos de desorden dentro de las estructuras, realizar un análisis detallado de interacciones intramoleculares, correlacionar cambios estructurales con energía, corrimiento químico, densidad electrónica, por mencionar algunas de las amplias utilidades.

Currently between 80% and 90% of marketable drugs are in solid form. An active pharmaceutical ingredient (API) may possess medically desirable action, but have undesirable physical properties, such as poor solubility, which can limited its subsequent applicability. Therefore, in the last decades a great effort has been expended to the search new solid multicomponent forms that improve API's properties. It is known that in the solid state, these properties are completely defined by the structure and packaging that the molecules take. For this reason, solid state structural characterization is a fundamental step in the development of new pharmaceutical materials. Solid-state Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy is an extremely sensitive technique to the local atomic environment and to intra- and intermolecular interactions, for example hydrogen bonding, and is therefore well suited for studies of pharmaceuticals. A correct analysis of the NMR spectra allows differentiating various solid forms of the same API and even extracting structural information at the atomic level of each system studied. In recent decades, the term "NMR Crystallography" has come into wide use, as the power of solid-state NMR to provide crystallographic information has increased considerably. In the early years of the XXI century, the crystallographic community has accepted the ability of NMR to provide information that supports and facilitates the analysis of crystal and powder diffraction patterns. In fact, NMR is currently used in combination with other techniques such as XRD and computational calculations to resolve crystal structures in detail. The combination of NMR analysis with computational calculations is extremely necessary to provide theoretical support that relates the observed spectra to the underlying microscopic structures. A useful tool to achieve this synergy is first principles quantum mechanical methods. Within this group, there are numerous methods applicable to both molecules and solid-state systems, however, NMR parameter calculations using DFT (Density Functional Theory) have proven to be the most powerful when it comes to reproduce experimental results in solid state. Throughout this thesis it is characterized by new solid forms of different compounds of pharmaceutical interest using both NMR spectroscopy and computational calculations based on DFT. NMR experiments made it possible to identify different solid forms of each compound, to detail the fundamental interactions in their crystalline structures, to recognize conformational changes, and to define a new method for characterizing eutectic compounds, among other applications. On the other hand, the DFT calculations made it possible to link the experimental results with the underlying structures, identify disorder processes within the structures, carry out a detailed analysis of intramolecular interactions, correlate structural changes with energy, chemical shift, electron density, to mention some of the extensive profits.