Combinación de resonancia magnética nuclear y teoría del funcional de la densidad electrónica para la determinación estructural de cocristales de interés farmacéutico
Date
2021-06Author
Reviglio, Ana Lucía
Advisor
Monti, Gustavo Alberto
Metadata
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En la actualidad entre un 80% y un 90% de los fármacos comercializables se
encuentran en forma sólida. Un ingrediente farmacéutico activo (IFA) puede poseer una
acción deseable desde el punto de vista médico, pero tener propiedades físicas indeseables,
como una escasa solubilidad, lo que potencialmente limita su aplicabilidad posterior. Por lo
que en las últimas décadas se dedica un gran esfuerzo a la búsqueda de nuevas formas
sólidas multicomponentes que mejoren dichas propiedades. Es sabido que en estado
sólido, estas propiedades están completamente definidas por la estructura y el
empaquetamiento que tomen las moléculas. Por tal motivo, la caracterización estructural
en estado sólido es un paso fundamental en el desarrollo de nuevos materiales
farmacéuticos.
La espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de estado sólido es una
técnica extremadamente sensible al entorno atómico local y a las interacciones intra e
intermoleculares, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, y por lo tanto es muy adecuada para
estudios de productos farmacéuticos. Un correcto análisis de los espectros de RMN permite
diferenciar diversas formas sólidas de un mismo IFA e incluso extraer información
estructural a nivel atómico de cada sistema estudiado.
En las últimas décadas, se ha comenzado a utilizar ampliamente el término
"Cristalografía de RMN", debido a que el poder de la RMN en estado sólido para
proporcionar información cristalográfica ha aumentado considerablemente. En los
primeros años del siglo XXI, la comunidad cristalográfica ha aceptado la capacidad de la
RMN para proporcionar información que respalda y facilita el análisis de los patrones de
difracción de cristal y polvo. De hecho, en la actualidad se utiliza la RMN en combinación
con otras técnicas, como XRD y cálculos computacionales para resolver detalladamente las
estructuras cristalinas.
La combinación de los análisis de RMN con cálculos computacionales es
sumamente necesaria para proporcionar un soporte teórico que relacione los espectros
observados con las estructuras microscópicas subyacentes. Una herramienta útil para
alcanzar esta sinergia, son los métodos mecánico-cuánticos de primeros principios. Dentro
de este grupo, existen numerosos métodos aplicables tanto a las moléculas como a sistemas
en estado sólido, sin embargo, los cálculos de parámetros de RMN utilizando DFT (Teoría
del Funcional de la Densidad electrónica) han demostrado ser los más poderosos a la hora
de reproducir resultados experimentales en estado sólido.
A lo largo de esta tesis se caracterizaron nuevas formas sólidas de diferentes
compuestos de interés farmacéutico utilizando tanto espectroscopía de RMN como cálculos
computacionales basados en DFT. Los experimentos de RMN permitieron identificar
diferentes formas sólidas de cada compuesto, detallar las interacciones fundamentales en
las estructuras cristalinas de los mismos, reconocer cambios conformacionales, definir un
nuevo método de caracterización de compuestos eutécticos, entre otras aplicaciones. Por su
parte, los cálculos DFT permitieron vincular los resultados experimentales con las
estructuras subyacentes, identificar procesos de desorden dentro de las estructuras, realizar
un análisis detallado de interacciones intramoleculares, correlacionar cambios estructurales
con energía, corrimiento químico, densidad electrónica, por mencionar algunas de las
amplias utilidades.
Currently between 80% and 90% of marketable drugs are in solid form. An
active pharmaceutical ingredient (API) may possess medically desirable action, but
have undesirable physical properties, such as poor solubility, which can limited its
subsequent applicability. Therefore, in the last decades a great effort has been
expended to the search new solid multicomponent forms that improve API's
properties. It is known that in the solid state, these properties are completely defined
by the structure and packaging that the molecules take. For this reason, solid state
structural characterization is a fundamental step in the development of new
pharmaceutical materials.
Solid-state Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy is an extremely
sensitive technique to the local atomic environment and to intra- and intermolecular
interactions, for example hydrogen bonding, and is therefore well suited for studies of
pharmaceuticals. A correct analysis of the NMR spectra allows differentiating various
solid forms of the same API and even extracting structural information at the atomic
level of each system studied.
In recent decades, the term "NMR Crystallography" has come into wide use, as
the power of solid-state NMR to provide crystallographic information has increased
considerably. In the early years of the XXI century, the crystallographic community has
accepted the ability of NMR to provide information that supports and facilitates the
analysis of crystal and powder diffraction patterns. In fact, NMR is currently used in
combination with other techniques such as XRD and computational calculations to
resolve crystal structures in detail.
The combination of NMR analysis with computational calculations is extremely
necessary to provide theoretical support that relates the observed spectra to the
underlying microscopic structures. A useful tool to achieve this synergy is first
principles quantum mechanical methods. Within this group, there are numerous
methods applicable to both molecules and solid-state systems, however, NMR
parameter calculations using DFT (Density Functional Theory) have proven to be the
most powerful when it comes to reproduce experimental results in solid state.
Throughout this thesis it is characterized by new solid forms of different
compounds of pharmaceutical interest using both NMR spectroscopy and
computational calculations based on DFT. NMR experiments made it possible to
identify different solid forms of each compound, to detail the fundamental interactions
in their crystalline structures, to recognize conformational changes, and to define a
new method for characterizing eutectic compounds, among other applications. On the
other hand, the DFT calculations made it possible to link the experimental results with
the underlying structures, identify disorder processes within the structures, carry out a
detailed analysis of intramolecular interactions, correlate structural changes with
energy, chemical shift, electron density, to mention some of the extensive profits.
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