Desarrollo de diseños selectivos y específicos de interocepción, memoria y cognición social en afecciones de salud cerebral

Abstract

El procesamiento socio-contextual es un fenómeno clave para la comprensión integral de la salud cerebral y sus afecciones. El modelo de la red del contexto social (MRCS) brinda las bases para su estudio desde las neurociencias cognitivas. Este propone una red cerebral fronto-temporo-insular como sustento de la modulación socio-contextual sobre procesos alostático-interoceptivos, de memoria y de cognición social. Particularmente, existe evidencia indirecta de alteraciones en estos procesos en distintos modelos de afección de la salud cerebral: periféricos, como la hipertensión arterial (HA); y centrales por lesión neurodegenerativa (demencia frontotemporal variante conductual (DFTvc), enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP)). Un enfoque transdiagnóstico, multinivel, y sinérgico, empleando distintos métodos conductuales, electrocardiográficos, electroencefalográficos (EEG), de resonancia magnética estructural (RMN) y funcional (RMNf), permitirían el abordaje multidimensional del fenómeno. Sin embargo, hasta el momento el abordaje directo de la modulación socio-contextual ha sido limitado. No existen estudios que hayan estudiado directamente dicha modulación sobre la interacción neurovisceral interoceptiva desde un enfoque multinivel con medidas cardíacas y cerebrales, en modelos periféricos de salud cerebral. Además, la modulación socio-contextual en modelos centrales neurodegenerativos tampoco ha sido abordada de manera directa. No existen reportes de modulación socio-contextual sobre procesos de memoria/aprendizaje y cognición social. Tampoco existen estudios que hayan utilizado distintos modelos neurodegenerativos para estudiar este fenómeno sinérgico de forma transdiagnóstica – mucho menos combinando medidas cerebrales estructurales y funcionales. El objetivo de esta tesis fue evaluar de forma multidimensional el procesamiento socio-contextual en base al MRCS, y sus alteraciones en diversas afecciones de la salud cerebral, a través del diseño de tareas novedosas alostática-interoceptivas, de aprendizaje y de memoria de trabajo (social y no social). Para ello, en el primer estudio abordamos la modulación del contenido socio-contextual definido como estrés social y su impacto alostático-interoceptivo, en controles, y en un modelo de afección periférica (HA). Evaluamos dicha modulación en condiciones de reposo y de estrés social. Utilizamos una tarea ecológica validada, junto con medidas en curso cardiodinámicas y de EEG, y técnicas de RMN. Encontramos que, comparado a los controles, la HA presentó mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y modulación del potencial evocado cardíaco durante el período de reposo; menor diferencia de la VFC entre los períodos de reposo y de estrés social; y falta de modulación de la VFC durante estrés asociado a correlatos fronto-insulares ausentes. Los resultados sugieren un desbalance autonómico y alteraciones en la interacción corazón-cerebro en la HA. En el segundo estudio abordamos la modulación del contenido socio-contextual definido como refuerzo social y no social durante el aprendizaje asociativo, en controles, y en modelos de lesión neurodegenerativa (DFTvc, EA y EP). Adaptamos un paradigma conductual y utilizamos técnicas de EEG en curso y de RMN. En los controles, el refuerzo social facilitó el aprendizaje, indexado por un aumento de la negatividad frontal medial (NFM), y asociado a regiones temporo-parietales y fronto-límbicas. El aprendizaje por refuerzo no social se asoció a regiones temporales mediales/hipocampales. En contraste, el refuerzo social no facilitó el aprendizaje en la DFTvc, y se asoció a una interrupción selectiva de la modulación de NFM y a volumen cortical disminuido en regiones temporo-parietales. La EA presentó déficits de aprendizaje inespecíficos, y el aprendizaje por refuerzo social se asoció predominantemente a regiones fronto-límbicas. En la EP el refuerzo social tampoco facilitó el aprendizaje, pero presentó una modulación de NFM preservada y ausencia de correlatos estructurales. En conjunto, este estudio sugiere déficits sociales primarios en la DFTvc, alteraciones generalizadas de aprendizaje en la EA, y alteraciones menos marcadas en mecanismos de refuerzo y socio-contextuales en la EP. En el tercer estudio abordamos la modulación del contenido socio-contextual definido como carga de memoria de trabajo social y no social, en controles sanos, y en modelos de lesión neurodegenerativa (DFTvc, EA y EP). Validamos un paradigma conductual novedoso y utilizamos técnicas de EEG y de RMNf. Encontramos que en controles y todos los grupos juntos, aumentó la demanda de memoria de trabajo para estímulos sociales, y se asoció a oscilaciones theta fronto-cingulo-parietales y a la conectividad funcional de la red de saliencia; mientras que la memoria de trabajo para estímulos no sociales se asoció a oscilaciones theta frontales canónicas y a la anticorrelación entre la red ejecutiva y la red neuronal por defecto. En contraste, la DFTvc presentó déficits generalizados de memoria de trabajo asociados a oscilaciones theta en regiones posteriores, aunque la memoria de trabajo para estímulos sociales se asoció selectivamente a disrupciones en la red de saliencia. En la EA las alteraciones generalizadas de la memoria de trabajo se relacionaron con oscilaciones theta temporo-parietales y con la conectividad de la red ejecutiva. En la EP la preservación de la memoria de trabajo se asoció a correlatos cerebrales canónicos. En conjunto, este estudio revela mecanismos socio-contextuales alterados específicos en la DFTvc, más allá de los déficits de memoria de trabajo sui generis; alteraciones de dominio general en memoria de trabajo en la EA; y preservación de la memoria de trabajo y del procesamiento socio-contextual en la EP. Los tres estudios de esta tesis permiten extender el MRCS en personas sanas y en modelos de alteración periféricos y centrales de la salud cerebral. Específicamente, sugieren que la información socio-contextual modula diferencialmente la forma en que personas con salud cerebral preservada integran sus estados interoceptivos para regular la alostasis; asocian información objetivo y contextual durante el aprendizaje; y mantienen, manipulan y actualizan información para evaluar, predecir y ajustar su conducta a una situación. Además, confirman el rol de los nodos fronto-temporo-insulares del MRCS, y a la vez dan cuenta del rol clave de otras dos regiones en el procesamiento socio-contextual: la unión temporo-parietal y la corteza cingulada. Este MRCS actualizado permite integrar información crítica sobre la sintomatología y la fisiopatología de las afecciones de salud cerebral desde el enfoque de la codificación predictiva. Los hallazgos muestran que la modulación socio-contextual sobre la cognición se ve alterada diferencialmente entre cuadros de afección de salud cerebral periférico (HA) y centrales (DFTvc, EA y EP). El cuadro de afección periférica (HA), presenta alteraciones cardiovasculares que impactan en el procesamiento socio-contextual, a partir de la interrupción corazón-cerebro y la consecuente falta de integración de señales interoceptivas críticas. La DFTvc presenta alteraciones específicas y selectivas en el procesamiento socio-contextual, brindando un marco novedoso para desarrollos futuros de caracterización, diagnóstico y tratamiento. La EA presenta déficits en la actualización de modelos de predicción de dominio general, no específicas para el dominio social, con fallas en el procesamiento socio-contextual supeditadas a la severidad de la enfermedad. Finalmente, la EP presenta alteraciones (inconsistentes) de procesamiento socio-contextual posiblemente asociados desregulaciones en las conexiones fronto-estriadas ante la preservación cortical de los nodos del MRCS, parcialmente compensadas por medicación dopaminérgica. Los resultados de esta tesis presentan implicancias metodológicas, teóricas y clínicas. A nivel metodológico, esta tesis valida medidas y paradigmas que permiten estudiar la modulación socio-contextual y su impacto en la salud cerebral. A nivel teórico esta tesis extiende modelos teóricos ya existentes (modelo de codificación predictiva alostática-interoceptiva; MRCS) ofreciendo avances en el desarrollo de teorías sinérgicas para el entendimiento del procesamiento socio-contextual en la salud y enfermedad cerebral. A nivel clínico, esta tesis propone índices cardíacos y cerebrales que tienen implicancias para la caracterización, diagnóstico diferencial y posible tratamiento de afecciones de salud cerebral periféricas y centrales.

Socio-contextual processing is a key human skill critical for brain health and disease. The social context network model (SCNM) provides the basis for its study from cognitive neurosciences. This proposes a fronto-temporo-insular brain network as support for socio-contextual modulation on allostatic-interoceptive processes, memory and social cognition. In particular, there is indirect evidence of alterations in these processes in different models of brain health impairment: peripheral, such as arterial hypertension (AH); and central due to neurodegenerative lesion (behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD), Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD)). A transdiagnostic, multilevel, and synergistic approach, through different behavioral, electrocardiographic, electroencephalographic (EEG), structural magnetic resonance (MRI) and functional (fMRI) methods, would allow a multidimensional approach to study the phenomenon. However, the direct approach to socio-contextual modulation has been limited so far. There are no studies that have directly examined this modulation over interoceptive neurovisceral interactions from a multilevel approach with cardiac and brain measurements, in peripheral models of brain health. Furthermore, socio-contextual modulation in central neurodegenerative models has not been directly addressed either. No studies have jointly addressed the socio-contextual modulation over memory/learning and social cognition processes. Also, no studies have used different neurodegenerative models to understand this synergistic phenomenon through a transdiagnostic approach – let alone by combining structural and functional brain measurements. The objective of this thesis was to use a multidimensional approach of socio-contextual modulations based on the SCNM involving novel social allostatic-interoception, social learning and social working memory tasks, and its alterations in various diseases. To this end, in the first study we addressed the modulation of social stress and its allostatic-interoceptive impact, in controls, and in a peripheral condition model (AH). We evaluated this modulation under rest and social stress conditions. We used a validated ecological task, along with ongoing cardiodynamic and EEG measurements, and MRI techniques. Compared to controls, AH presented greater heart rate variability (HRV) and heart-evoked potential modulations during the rest period; smaller differences in HRV between rest and social stress periods; and lack of HRV modulation during stress associated with absent fronto-insular correlates. The results suggest an autonomic imbalance and alterations in the heart-brain interaction in AH. In the second study, we addressed the modulation of social and non-social reinforcement during associative learning, in controls, and in neurodegenerative lesion models (bvFTD, AD, and PD). We adapted a behavioral paradigm and used ongoing EEG and MRI techniques. In controls, social reinforcement facilitated learning and was indexed by increased medial frontal negativity (MFN) and temporo-parietal and fronto-limbic regions. Non-social reinforcement learning was associated with medial/hippocampal temporal regions. In contrast, social reinforcement did not facilitate learning in bvFTD, and was associated with a selective MFN interruption and decreased cortical volume in temporo-parietal regions. AD presented non-specific learning deficits, and social reinforcement learning was predominantly associated with fronto-limbic regions. In PD, social reinforcement did not facilitate learning either, but presented a preserved MFN modulations and absent structural correlates. Taken together, this study suggests primary social deficits in bvFTD, generalized learning impairments in AD, and less marked impairments in socio-contextual and reinforcement mechanisms in PD. In the third study, we addressed the modulation of social and non-social working memory load, in controls, and in neurodegenerative lesion models (bvFTD, AD, and PD). We validated a novel behavioral paradigm and used EEG and fMRI techniques. We found that in controls and all groups together, the working memory load for social stimuli increased, and was associated with fronto-cingulo-parietal theta oscillations and with salience network functional connectivity. Working memory for non-social stimuli was associated with canonical frontal theta oscillations and with the anticorrelation between executive and default mode neural networks. In contrast, bvFTD presented generalized working memory deficits associated with theta oscillations in posterior regions, although working memory for social stimuli was selectively associated with disruptions in the salience network connectivity. In contrast, in AD, generalized alterations in working memory were related to temporo-parietal theta oscillations and executive network connectivity. In PD, preserved working memory was linked to canonical brain correlates. Taken together, this study reveals specific altered socio-contextual mechanisms in bvFTD, beyond sui generis working memory deficits; general domain working memory alterations in AD; and preserved working memory and socio-contextual processing in PD. The three studies in this thesis extended the SCNM in healthy participants and in peripheral and central alteration models of brain health. They suggest that socio-contextual information differentially modulates the way in which people integrate their interoceptive states to regulate allostasis; associate objective and contextual information during learning; and maintain, manipulate, and update information to assess, predict, and adjust their behaviours to an event. In addition, they confirm the role of the fronto-temporo-insular nodes of the SCNM, and account for the key role of two other regions in socio-contextual processing: the temporo-parietal junction and the cingulate cortex. This updated SCNM integrates critical information on the symptomatology and pathophysiology of brain health conditions from a predictive coding approach. The findings show that the socio-contextual modulation of cognition is differentially altered across peripheral (AH) and central (bvFTD, AD, and PD) brain health conditions. The results of this thesis have methodological, theoretical and clinical implications. At a methodological level, this thesis validates measures and paradigms that allow the study of socio-contextual modulation and its impact on brain health. At a theoretical level, this thesis extends already existing theoretical models (allostatic-interoceptive predictive coding model; SCNM) allowing the development of synergistic approaches to cognition to understand socio-contextual processing in brain health and disease. Finally, at the clinical level, this thesis proposes cardiac and brain indexes that have implications for the characterization, differential diagnosis, and possible treatment of peripheral and central brain health conditions.