Contribuciones de las propiedades del estado sólido al diseño y desarrollo de bencenosulfonil derivados de heterociclos

Abstract

En los últimos años, la industria farmacéutica se ha enfrentado a retos cada vez mayores, como consecuencia de la búsqueda de una mejor calidad de vida de los pacientes, como así también debido al aumento de las presiones económicas y regulatorias, acompañado por el vencimiento de las patentes de medicamentos, principalmente aquellos denominados b/ockbuster. Todo esto implica un continuo desafío para el desarrollo de nuevos fármacos.' Las transformaciones dinámicas que ocurren en el organismo y que forman la Química de la vida, se cumplen en medios esencialmente acuosos. Las reacciones bioquímicas transcurren entre moléculas que se encuentran en solución (o que deben disolverse y transferirse a través de las biomembranas) para llegar al sitio de acción. Las características de los biosistemas y las propiedades físico-químicas (FO) de los compuestos influencian los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME), condicionando su biodisponibilidadt (BD). Si la solubilidad acuosa y la velocidad de disolución (Vd) son bajas, un fármaco administrado enteralmente será excretado sin la posibilidad de pasar desde el tracto gastrointestinal al torrente circulatorio.2 De esta forma, los problemas de solubilidad diferencial de los fármacos, es decir, su solubilidad acuosa y su capacidad para atravesar membranas biológicas de naturaleza lipídica, muchas veces originan que los efectos terapéuticos no se manifiesten. Hasta hace poco tiempo, las características del estado sólido y la solubilidad acuosa no se consideraban de interés prioritario en los estudios iniciales de investigación y desarrollo (l+D) de nuevas entidades químicas (NEO). Pero en años recientes, ha sido evidente la aparición de falsos positivos o negativos en los ensayos biológicos exploratorios y, más aún, de fracasos terapéuticos, a causa de problemas de solubilidad y estabilidad de los nuevos compuestos.' Esto ha puesto de manifiesto el papel crucial que ejercen dichas propiedades sobre el desempeño de un fármaco, tanto in vitro como in vivo. Por lo tanto, las consecuencias de una inapropiada solubilidad acuosa y el desconocimiento de las características del estado sólido de un compuesto se consideran una "punta de iceberg", pues suelen ser las causas de problemas que demoran el desarrollo de muchos medicamentos. Así, el estudio del estado sólido no sólo es útil a la Química y Física estructural, sino que también aporta conocimientos decisivos acerca de propiedades FO, como solubilidad y estabilidad,' lo que permite, a su vez, su optimización.