Posibles alteraciones en el sustrato neurobiológico y conductual provocadas por la separación materna temprana en un modelo de depresión : tratamiento con tianeptina

Abstract

La vulnerabilidad a los trastornos emocionales como la depresión puede surgir a parar de la interacción entre el ambiente temprano y adulto que incluyen componentes estresantes. La separación materna temprana produce efectos neurobiológicos duraderos que pueden cambiar la respuesta al estrés crónico durante la adultez. El estrés crónico afecta fuertemente el sistema serotoninárgico, y produce retracción dendrítica modificando la morfología del hipocampo dorsal. La memoria contextual depende de esta estructura, y el antidepresivo tianeptina revierte las modificaciones morfológicas inducidas por el estrés. Por lo tanto, evaluamos si la interacción entre la separación materna temprana y el estrés crónico afecta: 1) la distribución de neuronas serotoninérgicas activas en el Núcleo Dorsal del Rafe (NDR) a través de inmunohistoquímica, 2) el volumen del hipocampo dorsal y de sus áreas empleando estereología y 3) la memoria dependiente del hipocampo mediante un paradigma de condicionamiento de miedo contextual, en ratas tratadas con tianeptina. Se emplearon ratas Wistar macho que fueron sometidas a separación materna diariamente durante 4,5 h entre los días postnatales (DPN) 1-21. Entre los DPN 50-74 se expuso a las ratas a un protocolo de estrés crónico e impredecible y simultáneamente se las trató con tianeptina (10 mg / kg), conformando ocho grupos: sin estrés / vehículo, sin estrés/tianeptina, estrés crónico/ vehículo, estrés crónico/ tianeptina, separación materna-sin estrés /vehículo, separación materna-sin estrés/tianeptina, separación materna- estrés crónico/vehículo y separación materna-estrés crónico/tianeptina. Encontramos una interacción entre los efectos de la separación materna y el estrés crónico impredecible en el número de neuronas serotoninérgicas activas en el NDR y en la memoria de miedo contextual. La combinación de estos estresores produjo un aumento de la activación de las células serotoninérgicas en comparación con las ratas sólo sometidas a estrés crónico, alcanzando el mismo valor que las controles. De manera semejante, cuando se aplicaron ambos estresores la memoria de miedo ante el contexto fue similar a la de los controles, mientras que cada protocolo de estrés por separado redujo la evocación de esta memoria. El antidepresivo tianeptina produjo una disminución del volumen del hipocampo dorsal en las ratas separadas y estresadas, en comparación con aquellas solamente sometidas a separación materna. Cuando los dos estresores se combinan, tanto los niveles de activación de las neuronas serotoninérgicas como la memoria contextual se asemejan a los controles. En consecuencia, nuestros datos soportan la idea de una correspondencia del fenotipo exhibido cuando el entorno temprano y el adulto coinciden.

Vulnerability to emotional disorders like depression derives from interactions between early and late environments, includ ing stressfu 1 cond ¡tions. Early maternal separation produces lasting neurobiological effects that can change the response to chronic stress during adulthood. Chronic stress strongly affects the serotonergic system, and produces dendritic retraction modifying the morphology of the dorsal hippocampus. Contextual memory depends on this structure, but the antidepressant thianeptine reverses those morphological modifications induced by stress. Therefore, we evaluated whether, the interaction between early maternal separation and chronic stress affects 1) the distribution of active serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus (DAN) through immunohistochemistry, 2) the volume of the dorsal hippocampus and its areas using stereology and 3) the hippocampal-dependent memory using a contextual fear conditioning parad igm, in rats treated with tianeptine. Male Wistar rats were subjected to daily maternal separation for 4.5 h between postnatal days (PND) 1- 21. Between PND days 50-74, rats were exposed to chronic unpredictable stress and simultaneously treated with tianeptine (10 mg/kg), providing eight groups: unstressed/vehicle, unstressed/tianeptine, chronic stress/vehicle chronic stress/tianeptine, maternal separation -unstressed/vehicle, maternal separation-unstressed/tianeptine maternal separation-chronic stress/vehicle and maternal separationchronic stress/tianeptine. We found an interaction between the effects of maternal separation and unpredictable chronic stress on the number of 5HT active neurons of the DAN and contextual memory. The combination of these stressors produced an increase in the activation of 5HT celis compared to rats only subjected to chronic stress, reaching the same value as the controls. Similarly, when both stressors were applied, the memory of fear to the context was similar to controls, while each stress protocol separately reduced the recall of this memory. The antidepressant thianeptine produced a decrease in the volume of the dorsal hippocampus in the separated and stressed rats, compared to those only subjected to maternal separation. When the two stressors combine, both the activation levels of 5HT neurons in the DAN and the contextual memory are similar to controls. Consequently, our date support the idea of a match in phenotype exhibited when the early and the adult environment correspond.