Mecanismos involucrados en la actividad aberrante de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson

Abstract

RESUMEN La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo causado por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales. Por su desconocida etiología, las opciones terapéuticas apuntan a restaurar la estimulación de los receptores para dopamina en el estriado. La administración de L-DOPA es la terapia más utilizada dado que tiene importantes beneficios sintomáticos en etapas tempranas de la enfermedad. Sin embargo, con grados avanzados de neurodegeneración, comienzan a aparecer complicaciones motoras adicionales como discinesias inducidas por L-DOPA y fluctuaciones motoras. En este contexto, la identificación de nuevos blancos terapéuticos constituye un campo activo de investigación. Ademas de la dopamina, la acetilcolina es otro importante neuromodulador de la actividad estriatal, cuya disponibilidad se ve afectada por la degeneración dopaminérgica y el tratamiento con L-DOPA. De hecho, la administración de anticolinérgicos (antagonistas de receptores muscarínicos), era la opción terapéutica preferida antes del descubrimiento de la L-DOPA, aunque su utilidad clínica se ve limitada por su acción sobre receptores colinérgicos extraestriatales que resulta en efectos secundarios adversos. Así, las nuevas terapias antiparkinsonianas basadas en sitios colinérgicos deberían dirigirse específicamente al estriado. La principal fuente de acetilcolina estriatal son las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE), que exhiben actividad tónica intrínseca. Trabajos previos del laboratorio reportaron que las ICE se encuentran hiperexcitables en un modelo de roedor de la EP y estudios recientes encontraron que controlar selectivamente su actividad tiene efectos antiparkinsonianos y antidiscinéticos. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a la actividad aberrante de las ICE en etapas avanzadas de la EP luego de un tratamiento con L-DOPA continúan desconocidos. En esta tesis se utilizaron herramientas de electrofisiología in vitro para caracterizar los cambios en excitabilidad y actividad espontánea intrínseca de las ICE en ratones con parkinsonismo experimental tratados con L-DOPA, con el objetivo último de identificar blancos moleculares para modular su actividad. Se encontró que las ICE muestran aumentos de excitabilidad y actividad espontánea con patrones oscilatorios de tipo salva-pausa luego del tratamiento crónico con L-DOPA que son causados por cambios en la señalización del receptor para dopamina D5 que persisten durante el período “off” L-DOPA (cuando los niveles de L-DOPA en plasma y de dopamina estriatal son bajos). Las oscilaciones son mediadas por un aumento de la corriente de potasio inward-rectifier (Kir) y una disminución de una corriente de leak, que resulta en la aparición de una zona de pendiente negativa en la curva corriente-voltaje (I-V) que desestabiliza el potencial de membrana y causa la 4 oscilación. Por otro lado, se describió el rol de los canales de potasio delayed-rectifier Kv7 en la excitabilidad y actividad tónica de las ICE, dado que estos canales son un blanco atractivo para controlar la actividad de las ICE por ser modulados con farmacología aprobada clínicamente. Los resultados de esta tesis permiten entender mejor los efectos de la señalización colinérgica estriatal en la EP luego del tratamiento crónico con L-DOPA y sugieren que terapias dirigidas a reestablecer su actividad normal podrían tener importantes beneficios terapéuticos. Así, los receptores D5, los canales Kir y canales de leak aparecen como potenciales blancos terapéuticos para el tratamiento de la EP, mientras que los canales Kv7 surgen como blancos moleculares alternativos para controlar la actividad de las ICE.