Estudio del papel de las células T regulatorias reparadoras de tejido y del eje IL-33/ST2 en la progresión de la infección por Trypanosoma cruzi

Abstract

La enfermedad de Chagas es causada por el protozoo intracelular Trypanosoma cruzi. Existe consenso en que el daño en los órganos blanco de esta infección es debido tanto a la replicación parasitaria como a la potente respuesta inflamatoria que induce este microorganismo. Para asegurar la integridad de los tejidos del hospedador, se requiere un delicado balance entre los mecanismos efectores de la inmunidad, que controlan la replicación parasitaria, y los procesos de regulación y regeneración tisular. En este sentido, las células T regulatorias (Treg) son una población celular clave, no sólo por sus conocidas características inmunomoduladoras, sino también por sus propiedades reparadoras recientemente descriptas. En este trabajo de tesis se estudió la respuesta de células Treg reparadoras de tejido (rtTreg) durante la fase aguda y crónica de la infección experimental por T. cruzi. Se demostró que, si bien mantienen características fenotípicas distintivas, esta subpoblación especializada se encuentra reducida en el período de máximo daño agudo. Este comportamiento se diferenció de reportes previos que demuestran su acumulación en respuesta a la injuria estéril o generada por microorganismos como el virus de influenza, herpex simple y citomegalovirus, así como también por el helminto Schistosoma japonicum y los protozoarios Plasmodium berghei y Toxoplasma gondii. El descenso en el número de células rtTreg durante la infección aguda por T. cruzi se acompañó de una reducción en los niveles sistémicos de IL-33, un factor de crecimiento y sobrevida crítico para esta población celular. Durante la fase crónica de esta infección, se vio que las células rtTreg se acumulan en algunos órganos blanco, los niveles sistémicos de IL-33 incrementan y el daño tisular se reduce. Particularmente en músculo esquelético, estas células presentan un programa de reparación tisular y de regulación de respuestas Th1. Por otro lado, se administró IL-33 de forma sistémica para modular a esta población celular y evaluar su impacto en la progresión de la infección aguda. Su administración no sólo incrementó el número de células rtTreg, sino también de células linfoides innatas tipo 2 y células CD8+ parásito-específicas. Como consecuencia, los animales alcanzaron el pico de infección con menores signos de daño y menor carga parasitaria en los tejidos. Los hallazgos de esta tesis aportan información novedosa respecto a la respuesta de células rtTreg frente a la injuria producida por infecciones, un campo poco explorado hasta el momento. Además, por primera vez se mostró que es factible promover la respuesta de células Treg sin comprometer la magnitud de la respuesta inmune efectora, teniendo esto un efecto benéfico para el hospedador. En conjunto, los resultados de este trabajo proporcionan información relevante para la comprensión de los mecanismos efectores y regulatorios de la inmunidad en infecciones, pudiendo sentar las bases para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que sirvan para esta y otras patologías.