| dc.description.abstract | Los LiB1 representan una población particular de linfocitos B que pueden ser distinguidos de los LiB convencionales (LiB2) por su fenotipo, localización anatómica y propiedades funcionales. Estas células representan solo una pequeña fracción de los LiB esplénicos, pero constituyen una población mayoritaria en cavidad pleural y peritoneal. La localización diferencial de los LiB1 les permite ser uno de los primeros tipos celulares que interaccionan con patógenos que atraviesan el epitelio intestinal. Los LiB1 producen la mayoría de la IgM sérica y mucha de la IgA presente en el epitelio intestinal. Estas células tienen un repertorio de BCR (de la sigla en inglés B Cell Receptor, receptor para antígeno de los linfocitos B) enriquecido en poli-especificidades de baja afinidad para una amplia variedad de antígenos. Por todo lo mencionado anteriormente, se sabe que los LiB1 juegan un rol crucial en la temprana y eficiente remoción de patógenos, lo que concomitantemente facilita una optima transición entre la inmunidad innata y adaptativa. Los LiB1 secretan espontáneamente Inmunoglobulinas (Igs) y, en comparación con los LiB2, tienen una cinética más rápida para secretar anticuerpos cuando son activados con lipopolisacárido bacteriano (LPS). Aumentos en el compartimiento de LiB1 se han asociado a fenómenos autoinmunes. Así, altos números LiB1 están presentes en cepas de animales que desarrollan enfermedades autoinmunes, como los ratones NZB/W. Se observó que en animales deficientes en la proteína SPA-1, hay un aumento en la población de LiB1 y dicho incremento está acompañado de elevados títulos de anticuerpos contra ADN junto a una nefritis, similar a la que se presenta en el Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Se observó que animales deficientes en CD22 y en Siglec-G presentan un gran incremento en el número de LiB1 y desarrollan autoinmunidad. Por ello, la identificación de factores reguladores capaces de controlar diferencialmente la expansión y sobrevida de LiB1,podrían ser importantes herramientas a manipular durante el progreso de una deletérea respuesta autoinmune. En los últimos años, FcgammaRIIb, receptor para porción Fc de la IgG de tipo inhibitorio, emergió como un posible mediador de la sobrevida de los LiB. Este receptor es expresado, como muchos de los receptores para la porción Fc de IgG, sobre células mieloides. Sin embargo, FcgammaRIIb es el único receptor para la porción Fc de la IgG expresado por los LiB. Durante el proceso de diferenciación de los LiB en células plasmáticas, se observó la disminución de la expresión de muchos marcadores de linaje de LiB como CD19, B220, Igs, etc. FcgammaRIIb es uno de los pocos receptores que no disminuyen su expresión durante este proceso. Por otra parte, es conocido que el solo entrecruzamiento de FcgammaRIIb induce apoptosis de los LiB y de células plasmáticas (CP). FcgammaRIIb une complejos inmunes y gatilla así la apoptosis de LiB. Este proceso ocurre de manera independiente de BCR. Podemos concluir entonces que la habilidad de FcgammaRIIb para inducir la apoptosis de los LiB, tiene la potencialidad de actuar en distintos puntos durante etapas de proliferación y diferenciación de estas células. Consecuentemente, la deficiencia de FcgammaRIIb puede contribuir al desarrollo de enfermedades autoinmunes como LES, artritis reumatoidea y encefalitis autoinmune experimental. Por otra parte, es conocido que miembros de la familia de factor de necrosis tumoral (TNF), como CD40 y Fas juegan un rol fundamental en el mantenimiento de la sobrevida de LiB. Recientemente, se ha identificado a BAFF, (factor activador de linfocitos B perteneciente a la familia TNF, de la sigla en inglés, B cell Activating Factor) también conocido como BLyS, como una citoquina que influye sobre la sobrevida de los LiB. La manipulación de la expresión de BAFF en animales de experimentación llevó a concluir que alteraciones en la expresión de dicha citoquina tiene consecuencias en la homeostasis de los LiB. Se observó que elevados niveles séricos de BAFF, no solo en animales de experimentación sino también en humanos, se asocian con fenómenos de autoinmunidad mediada por anticuerpos y con una alterada selección negativa de Linfocitos B. En este trabajo de tesis identificamos que: · Los LiB1 expresan altos niveles de FcgammaRIIb y son más susceptibles, que los LiB2, a la muerte mediada por este receptor. · FcgammaRIIb regula la sobrevida de los LiB1 in vivo.
· La expresión de FcgammaRIIb en LiB1 es regulada por ligandos de Receptores Tipo Toll (TLR), IL4 y BAFF. · BAFF protege a los LiB1 peritoneales de la apoptosis inducida vía FcgammaRIIb. · Los LiB1 peritoneales provenientes de animales BAFF-Tg presentan niveles disminuidos de FcgammaRIIb en condiciones de ¨reposo¨ y de activación, y se encuentran protegidos de la muerte mediada vía FcgammaRIIb. Los datos obtenidos posicionan a FcgammaRIIb como un receptor clave en el control de la sobrevida de LiB1. Su expresión puede ser regulada por una citoquina importante en patologías autoinmunes mediadas por Acs como es BAFF. Con vista al emergente rol que poseen moléculas capaces de bloquear in vivo la actividad de BAFF, la corrección de los niveles de expresión de FcgammaRIIb con estos agentes farmacológico, provee un efecto adicional, para poder interferir con la patogénesis de procesos autoinmunes y restaurar de esta manera la tolerancia hacia lo propio. | es |
