Estudio del impacto de la malnutrición temprana sobre la anhedonia y la depresión : un abordaje experimental

Abstract

La desnutrición infantil y los desórdenes psiquiátricos de naturaleza depresiva representan importantes problemas con alto impacto socioeconómico y sanitario a nivel mundial, dado los millones de niños que sufren algún grado de desnutrición y el incremento expansivo de individuos que padecen depresión. Diversas evidencias experimentales han demostrado que una dieta inadecuada durante la ontogénesis del SNC, puede causar alteraciones anatómicas, neurofisiológicas, neuroquímicas y conductuales irreversibles, aún luego de largos periodos de recuperación nutricional. Estudios clínicos indican que individuos afectados por malnutrición durante la niñez presentan manifestaciones de patologías psiquiátricas en un porcentaje mayor al resto de la población. A fin de investigar si la hiponutrición proteica perinatal facilita la aparición de conductas tipo depresivas inducidas por un estímulo estresante temprano, ratas adultas controles (C) e hiponutridas (H) sujetas a separación materna, fueron sometidas a diferentes paradigmas conductuales a fin de evaluar anhedonia, alteraciones cognitivas, desesperanza y ansiedad. Los resultados obtenidos demostraron que la injuria nutricional per se facilita el desarrollo de las conductas tipo depresivas evaluadas, sin producir cambios durante la evaluación de ansiedad. La anhedonia es considerada un síntoma particularmente relevante de la depresión. Se define como la incapacidad para experimentar placer y experimentalmente se pone de manifiesto como una menor preferencia a sacarosa en relación al consumo de agua. Con el objetivo de dilucidar posibles mecanismos neurobiológicos que subyacen a la conducta anhedónica, se evaluaron los niveles de BDNF, de su receptor de alta afinidad (TrkB) y su forma fosforilada (p-TrkB) en núcleo accumbens (NAc) e hipocampo de animales C y H una vez finalizada la prueba de preferencia a sacarosa. Considerando que BDNF tiene un rol importante en la neuroplasticidad, estudiamos el impacto del insulto nutricional temprano en la densidad de espinas dendríticas en neuronas de NAc (core y shell) y de hipocampo (área CA1). Los hallazgos moleculares y morfológicos mostraron un patrón de alteración área cerebral dependiente. Mientras en NAc de animales H se observó un incremento en los niveles de BDNF y de la relación p-TrkB/TrkB, acompañado de un aumento en la densidad de espinas dendríticas de su población neuronal, los mencionados parámetros se encontraron disminuidos en hipocampo. Finalmente, la infusión bilateral del antagonista selectivo del receptor TrkB (ANA-12), produjo efectos diferenciales dependiendo la estructura blanco y la condición nutricional. Así, se observó una reversión del déficit hedónico tras su administración en NAc shell de ratas H, ausencia de este efecto antidepresivo cuando se inyectó en NAc core e inducción de la conducta anhedónica en animales C luego de su infusión en CA1. En conjunto, los hallazgos obtenidos demuestran que la malnutrición proteica temprana facilita la aparición de conductas depresivas en la edad adulta e incrementa el riesgo de anhedonia, sugiriendo un rol clave de la vía de señalización BDNF-TrkB en NAc e hipocampo en el mecanismo neurobiológico que subyace a dicho síntoma. Las modificaciones en la vía BDNF-TrkB serían responsables de disturbios morfológicos que podrían afectar la capacidad adaptativa del cerebro e incrementar el riesgo de aparición de conductas depresivas. Extrapolados al género humano, nuestros resultados sugieren que individuos con antecedentes de episodios de desnutrición infantil son más vulnerables al desarrollo de anhedonia y trastornos depresivos durante la edad adulta.

Childhood undernutrition and depressive-like disorders are major worldwide problems with a high socioeconomic and health impact, given the millions of children suffering from some degree of malnutrition and the expansive increase of individuals affected by depression. Several experimental evidence have shown that an inadequate dietary intake, coinciding with the CNS ontogenesis process, has the potential to cause irreversible anatomical, neurophysiological, neurochemical and behavioral alterations, even after a long nutritional recovery period. Clinical studies indicate that individuals who experienced early malnutrition present manifestations of psychiatric disorders in a higher percentage than the rest of the population. To evaluate whether perinatal protein undernutrition facilitates the onset of early stress-induced depressive-like behaviors, well-nourished (C) and protein undernourished (H) adult rats submitted to maternal separation, were subjected to different behavioral tests to evaluate anhedonia, cognitive alterations, behavioral despair and anxiety. The results obtained demonstrated that nutritional injury per se facilitates the depressive-like behaviors evaluated, without affecting behavioral parameters related to anxiety. Anhedonia, a relevant symptom of depression, is defined as the inability to experience pleasure. Experimentally, it is evidenced as a lower preference for sucrose in relation to water consumption. In order to elucidate possible neurobiological mechanisms underlying the anhedonic-like behavior observed in H-rats, we evaluated BDFN protein, the high affinity receptor of BDNF (TrkB) and its phosphorylated form (p-TrkB) levels in the nucleus accumbens (NAc) and the hippocampus of C- and H-animals immediately after the sucrose preference test. Bearing in mind that BDNF plays a key role in the neural plasticity, we studied the impact of early nutritional insult on the dendritic spine density at NAc (core and shell) and hippocampal CA1 neurons. Molecular and morphological findings showed a pattern of brain area-dependent alteration. Whereas in the NAc of H-animals we observed an increase in the levels of BDNF and the p-TrkB/TrkB ratio, together with an increase in the density of dendritic spines at its neuronal population, these parameters were decreased in the hippocampus. Finally, bilateral infusion of the selective antagonist of TrkB receptor ANA-12, produced different effects depending on the target structure and nutritional condition. Briefly, we observed: a) a reversal of the hedonic deficit after administration into the NAc shell of H-rats, b) an absence of the antidepressant effect into the NAc core and c) an induction of anhedonic-like behavior in C-animals after infusion intra-CA1. Altogether, these findings demonstrate that early protein malnutrition facilitates the onset of depressive-like behaviors and anhedonia in adulthood, suggesting a key role of the NAc and hippocampus BDNF-TrkB pathway in the neurobiological mechanism underlying this symptom. Moreover, alterations in the BDNF-TrkB pathway might induce morphological changes responsible for a lower coping ability of H-animals’ brain and a higher risk of developing depressive-like behaviors. Our results suggest that individuals subjected to malnutrition episodes during childhood are more vulnerable to develop anhedonia and depressive disorders during adulthood.