Estudio del papel de la vía de IL-17 A en la inducción de la respuesta citotóxica anti-tumoral y la progresión tumoral

Abstract

Resumen: El papel de la señalización de la IL-17 en la progresión tumoral es controversial. Así, teniendo en cuenta reportes de nuestro laboratorio y otros, se hipotetizó que la IL-17 podría tener efectos pro- o anti- tumorales sobre distintas células del microambiente tumoral y que el balance entre estos efectos determinará el rol de la vía en la progresión de un determinado tumor. De esta forma, nos propusimos diseccionar los mecanismos pro y anti-tumorales de la vía de la IL-17 en distintos tipos de modelos tumorales murinos. Encontramos que, dependiendo del tipo de tumor, la deficiencia de la vía de IL-17 promueve (B16 y MC57) o retrasa (EL4 y C1498) el crecimiento tumoral. Para entender los mecanismos de la distinta progresión tumoral, se utilizó el melanoma B16 y el linfoma EL4 como tumores con respuestas globales contrapuestas frente a IL-17. En primer lugar, se evaluó la respuesta inmune anti-tumoral y se determinó que la señalización de la vía IL-17A/F:RA es importante para el desarrollo de la respuesta CD8+ citotóxica independientemente del tipo de tumor y de la progresión global. A continuación, se determinó si diferencias en el tipo de tumor podían explicar la distinta progresión tumoral. Se identificó que B16 y MC57 expresaban IL-17RA, IL-17RD e IL-17RC, diferente a EL4 y C1498 que no expresan IL-17RC y producen IL-17A e IL-17F. Luego, se evaluó la respuesta a IL-17 determinándose que las células B16, que expresaban los tres receptores, mostraban una respuesta "clásica" asociada la estimulación de la respuesta inmune y la inflamación. Por el contrario, las células EL4, mostraron una respuesta "no clásica" a la IL-17, asociada al crecimiento celular y a cáncer. Para corroborar que diferencias en la expresión de las subunidades de receptores impactan en la respuesta a IL-17, se bloqueó la IL-17RC en células B16, lo cual cambió el perfil de respuesta a la IL-17 por uno similar al de EL4. Por último, utilizando la base de datos TCGA seleccionamos tumores con alta (SKCM, melanoma) y baja (LAML, leucemia mieloide aguda) expresión de IL-17RC y determinamos que en los pacientes con melanoma una mayor expresión de IL-17RA se asocia con una mayor supervivencia global. Esta asociación beneficiosa no se observó en la LAML. Nuestros datos sugieren que la expresión de IL-17RC por parte de las células tumorales es clave para predecir el papel anti- o pro- tumoral de la señalización de IL-17 en la progresión tumoral. Así, proponemos el estudio del perfil de expresión de las diferentes subunidades receptoras del eje IL-17A/F:RA como un aspecto crítico para definir racionalmente la utilidad de las terapias dirigidas a controlar la vía de la IL-17 en las inmunoterapias personalizadas contra el cáncer.