Mecanismos que regulan la Adaptación de la vía secretora en respuesta a un estímulo secretor : análisis de la función del factor de transcripción CREB3L1

Abstract

Resumen: CREB3L1, integrante de la familia de factores de transcripción CREB3, se expresa en una amplia variedad de tejidos, incluyendo cartílago, páncreas y hueso. Originalmente, fue identificado como un factor de respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE), pero reportes de los últimos años revelaron que CREB3L1 también modula otros procesos como la diferenciación celular, metabolismo, secreción, sobrevida y tumorigénesis. Durante la diferenciación de osteoblastos, por ejemplo, CREB3L1 regula la expresión del gen de colágeno tipo I (Col1a1), uno de los mayores componentes de la matriz de hueso. Se ha propuesto que los factores CREB3 son reguladores claves de la respuesta homeostática adaptativa de células con alta actividad secretora, modulando la expresión de proteínas que regulan la función de la vía secretora (o de transporte intracelular), como la de proteínas específicas de tejido que requieren de la vía secretora para llegar a su destino final. Nuestro grupo de trabajo ha estudiado la función de CREB3L1 en células foliculares de tiroides. En estas células, la Hormona Estimulante de Tiroides (TSH) posee una participación fundamental para la función tiroidea: TSH interacciona con su receptor (TSHR) y desencadena vías de señalización que activan la transcripción de genes específicos de tiroides y vías biosintéticas de lípidos necesarios para la proliferación celular de tirocitos. Entre estos genes se encuentran los que codifican a la tiroglobulina (TG), glicoproteína que se secreta al coloide, la enzima tiroperoxidasa (TPO) y el simportador sodio/ioduro (NIS), glicoproteína integral de membrana ubicada en la cara basolateral de la célula folicular tiroidea que media la incorporación activa de ioduro. En este contexto, hemos demostrado, que CREB3L1 actúa como un efector corriente abajo de la vía de activación de TSH, promoviendo la expresión de proteínas involucradas en la vía secretora y el aumento del volumen del aparato de Golgi. Teniendo en cuenta nuestros resultados y el rol tejidoespecífico descripto para los factores de transcripción CREB3 en otros tejidos, evaluamos la función homeostática de CREB3L1 analizando su participación en la regulación de NIS y la modulación de la síntesis lipídica mediada por el estímulo de TSH. Los resultados obtenidos en este trabajo de tesis indican que: (1) CREB3L1 modula la expresión de NIS inducida por TSH, regulando la actividad promotora del gen de NIS (Slc5a5) y (2) la sobreexpresión y silenciamiento de CREB3L1 induce cambios en el perfil de lípidos expresados en células foliculares tiroideas. Además, la inhibición de la síntesis de esfingolípidos bloquea la activación de CREB3L1 y la estimulación de la célula tiroidea frente al estímulo de TSH. Finalmente, demostramos que CREB3L1 modula los niveles de los factores de transcripción SREBPs (“sterol regulatory element-binding proteins”) que son, entre otros, moduladores transcripcionales de la maquinaria de síntesis y captación de lípidos. Estos resultados demuestran por primera vez dos funciones claves de CREB3L1 en el mantenimiento de la homeostasis de la célula folicular tiroidea en respuesta a la estimulación con TSH: la regulación de síntesis de proteínas específicas de tiroides y la regulación de síntesis lipídica requeridos para la adaptación de la vía secretora.