Diseño y desarrollo biofarmacéutico de nuevos derivados de Zidovudina

Abstract

El presente Trabajo de Tesis aborda la investigación y desarrollo de nuevos profármacos Zidovudina (AZT) , con el objetivo de optimizar diversas propiedades biofarmacéuticas .ptimas que presenta dicho principio activo. Se plantea como la continuación de esfuerzos _rios realizados en el grupo de investigación, centrados en la síntesis y evaluación de las dades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de otros profármacos de AZT. Está enmarcado del área de la Química Medicinal, la cual apunta a la síntesis, identificación y el 0110 de nuevas moléculas con utilidad terapéutica. Esta, es una ciencia interdisciplinaria ombina la química orgánica, la bioquímica, la química computacional, la farmacología, la acognosia, la biología molecular, la estadística, la química analítica y la química física. Así, en el Capítulo 1 se presenta una breve introducción de los aspectos teóricos ionados con la problemática que presenta la utilización de AZT en pacientes infectados con irus de la inmunodeficiencia humana (VIH), como así también las bases que fundamentan el 0110 de profármacos para optimizar las propiedades biofarmacéuticas. En una primera etapa, se desarrollaron 3 derivados de AZT que responden a la estructura - ominada AZT-Espaciador (Capítulo 2), los cuales han sido sintetizados, caracterizados, y steriormente evaluados en términos de su estabilidad química, comportamiento en plasma ano y permeabilidad intestinal. Sobre la base de los resultados obtenidos, se inició una _ da etapa de síntesis, en la cual se conjugaron los derivados obtenidos en el Capítulo 2, con . oácidos-O-met (Aa-O-met), sintetizándose 4 nuevos profármacos de AZT denominados -If-Espaciador-Aa-O-met (Capítulo 3). Estos, además de ser debidamente caracterizados, ron evaluados en términos de sus perfiles biofarmacéuticos, aplicando las metodologías ólogas a las empleadas en el Capítulo 2. Teniendo en cuenta que la determinación de la estabilidad química y plasmática son esenciales durante el desarrollo preclínico de profármacos, éstos se estudiaron como parte de los - 'apitulos 2 y 3 del presente trabajo. Asimismo, uno de los aspectos críticos que presenta la . . ación de AZT en farmacoterapia es su limitada biodistribución, razón por la cual es de .cular interés la determinación de la fracción de profármacos de AZT unida a proteínas máticas, las cuales se encargan de la biodistribución de xenobióticos en el organismo. Dichos v Resúmen estudios son también presentados como parte de la caracterización biofarmacéutica de los nuevos derivados de AZT en los Capitulos 2 y 3. Un requisito fundamental para que un fármaco ejerza su efecto terapéutico, es que el mismo llegue a su sitio blanco o sitio de acción luego de su administración. Considerando a la vía oral, como la más frecuentemente utilizada por los pacientes, se evaluó la permeación intestinal de los derivados y profármacos obtenidos, ya que esta propiedad biofarmacéutica constituye un aspecto de gran relevancia. Los resuJtados se compararon con el principio activo, proponiendo potenciales mecanismos de absorción y fenómenos de eflujo que suceden a nivel intestinal. Atento a la necesidad de obtener resultados confiables y reproducibles, Ios métodos analíticos y bioanalíticos utilizados en el presente trabajo, fueron exhaustivamente desarrollados (Capítulo 4). Para dicho propósito se utilizaron lineamientos internacionales detallados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) y por la Conferencia Internacional sobre Armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (IeH, por sus siglas en inglés). Sobre la base de los resultados, se resumen las conclusiones generales del trabajo realizado (Capitulo 5), focalizando sobre las posibles mejoras en las propiedades biofarmacéuticas halladas para los nuevos profármacos. Finalmente, se plantean una serie de proyecciones en el contexto de la continuidad del desarrollo preclínico de los nuevos profármacos de AZT descriptos.