Sensibilización a cocaína inducida por estrés : estudio de la homeostasis del sistema glutamatérgico y su interacción con el sistema dopaminérgico en nucleo accumbens

Abstract

Los comportamientos que caracterizan a la adicción como la búsqueda de droga y el consumo compulsivo de droga no pueden ser explicados solo por el deseo de experimentar placer (efectos hedónicos positivos de la droga) o el deseo de calmar la abstinencia (evitar los efectos adversos de los síntomas de la abstinencia) (Markou y col., 1993). Por lo tanto, se propuso abordar este tema a partir de la sensibilización motivacional [“incentive-sensitization” (Robinson y Berridge, 1993, 2000)]. Esta teoría postula que la sensibilización inducida por drogas provoca una atribución excesiva de la saliencia motivacional (incentive salience) relacionada con la recompensa. Este fenómeno no solo se ha visto en relación a drogas sino que también puede extenderse al efecto que produce la exposición a situaciones de estrés sobre la acción de psicoestimulantes denominándose “sensibilización cruzada”. Es así como la adicción a drogas es un desorden multifactorial en el que las experiencias previas del individuo, como la influencia del estrés, interactúan modulando las respuestas del individuo frente a sustancias adictivas y aumentado su vulnerabilidad a desarrollar adicción a drogas (Chen y Anthony, 2004). El tratamiento agudo o repetido de psicoestimulantes (Vanderschuren y col., 1999; Pierce y col., 1996) como la aplicación de estresores de forma aguda o crónica (Stewart y Kalivas, 1991; Robinson, 1985, Lu y col., 2003) inducen cambios a largo plazo en la sensibilización conductual y neuroquímica en la expresión de la sensibilización. Considerando, que el estrés aumenta la liberación de Hormona Liberadora de Corticotrofina (CRF) en Área Tegmental Ventral (ATV) y aumenta la respuesta de neuronas dopaminérgicas frente a eferentes de neuronas glutamatérgicas (Saal y col., 2003; Ungless y col., 2003), las adaptaciones inducidas por estrés mediarían cambios permanentes en la transmisión dopaminérgica y glutamatérgica del Núcleo Accumbens (NAc) (Kalivas y Stewart, 1991; Mameli y col., 2009). Teniendo en cuenta que el NAc es una estructura heterogénea que puede ser separada histológicamente en dos sub-estructuras Core y Shell (Pennartz y col., 1994) y que la liberación de dopamina (DA) en Core o Shell es diferencial dependiendo de la droga (Di Chiara, 2002), consideramos pertinente evaluar la liberación de DA en NAc Core y Shell, y la correlación temporal con la expresión de la sensibilización a los efectos estimulantes motores de cocaína. Por otro lado, conociendo la interacción de DA y glutamato (Glu) en NAc, y el rol crítico del Glu en la expresión de la sensibilización a cocaína luego del tratamiento repetido, consideramos pertinente también evaluar la liberación y homeostasis glutamatérgica, el rol de los receptores tipo AMPA y su interacción con el sistema dopaminérgico diferenciando las subestructuras del NAc en animales que fueron expuestos a una sola sesión de estrés. Este estudio provee evidencias que tres semanas después de la exposición a una sesión de estrés de inmovilización, se observó un aumento de los efectos estimulantes de cocaína sobre la actividad motora así como sobre la liberación de DA en el NAc Core, pero no Shell, mayor al observado en el grupo control. Por otro lado, se demostró el rol de los receptores glutamatérgicos AMPA en la expresión de la sensibilización a los efectos estimulantes motores luego de microinyecciones del agonista AMPA administradas en NAc Core, pero no en Shell, en animales previamente estresados. Consistentemente, la expresión del fenómeno de sensibilización conductual y neuroquímica a cocaína inducida por estrés agudo fue suprimido por la administración de un antagonista del receptor AMPA, CNQX, en NAc Core antes de la administración de la dosis desafío de cocaína. Estas evidencias se correlacionaron con un aumento en la expresión de superficie de los receptores AMPA en el grupo de animales expuestos previamente a estrés, sin denotarse un efecto por la inyección aguda de cocaína. Se evaluó además, la homeostasis y liberación de Glu evidenciando un aumento en los niveles basales de Glu extracelular en NAc Core que se correlacionan con una disminuida expresión del transportador GLT-1 en animales que fueron estresados; y que frente a una dosis desafió de cocaína liberaban en proporción menos Glu. En la misma línea, se demostró el rol crítico de la homeostasis glutamatérgica en la expresión de la sensibilización cruzada debido a que el tratamiento previo con Ceftriaxona revirtió la expresión de este fenómeno, reestablenciendo la actividad del GLT-1 y disminuyendo el desborde de Glu observado en NAc Core de animales previamente estresados. Sin embargo, Ceftriaxona no logró revertir el aumento de la relación de corrientes AMPA/NMDA observado por la condición estrés. En resumen, los cambios plásticos a nivel de las neuronas postsinápticas de NAc principalmente Core demuestran la relevancia de la participación de los receptores AMPA en la expresión de la sensibilización cruzada a cocaína inducida por estrés agudo, aunque en la expresión de la sensibilización conductual no solo intervienen los cambios en la postsinapsis sino también los que ocurren en la presinapsis glutamatérgica. Finalmente, los presentes resultados sugieren que los cambios plásticos inducidos por una sola sesión de estrés en la postsinápsis glutamatérgica como el aumento de la expresión de superficie del receptor AMPA, la alteración en la homeostasis y liberación de glutamato, en interacción con los cambios observados en la presinapsis dopaminérgica en el NAc Core, podrían estar contribuyendo al aumento de la saliencia motivacional que caracteriza a la sensibilización a cocaína inducida por estrés agudo. Este estudio contribuye a la comprensión de los mecanismos neurobiológicos que median la influencia proactiva del estrés en la adicción a cocaína, y refuerza la observación clínica que el estrés de la vida puede ser un factor de vulnerabilidad en el desarrollo de adicción a cocaína.