Procesos de plasticidad neuronal mediados por óxido nítrico en la dependencia a benzodiacepinas

Abstract

Las benzodiacepinas (BZDs) son uno de los medicamentos más prescriptos para los trastornos de ansiedad y sueño, cuyo tratamiento requiere de la administración crónica del medicamento, puediendo generar dependencia. En este caso, la interrupción de su administración conduce a la aparición del síndrome de abstinencia, siendo la ansiedad el signo más predominante. El desarrollo de dependencia a diazepam (DZ, una BZDs) se asocia a un proceso de aprendizaje asociativo dependiente del contexto y se acompaña con un aumento de la plasticidad sináptica en el hipocampo (HP). El HP es una estructura cerebral que participa en procesos de aprendizaje y memoria, y en la iniciación y mantenimiento de la adicción a sustancias adictivas. Además el HP envía y recibe proyecciones del núcleo accumbens (NAc), una de las principales estructuras cerebrales implicada en la neurobiología de la adicción, de esta forma estas dos estructuras se regulan funcionalmente de forma bi-direccional. El óxido nítrico (ON), sintetizado principalmente por la enzima óxido nítrico sintasa neuronal (NOS-1), es un neurotransmisor gaseoso que cumple un rol fundamental en los procesos de aprendizaje y memoria, en la transmisión sináptica en el HP y en la regulación de la actividad de las células principales del NAc. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en este estudio investigamos si la interferencia del proceso de aprendizaje asociativo que subyace al desarrollo de dependencia, mediante el empleo de un protocolo de inhibición latente (IL), es capaz de prevenir el incremento del índice de ansiedad en ratas Wistar macho durante la abstinencia a DZ, y el aumento de la transmisión sináptica en el HP, a través de un mecanismo mediado por ON. Además como segundo objetivo, nos propusimos caracterizar los cambios en la plasticidad funcional y estructural de las células principales del NAc, y en la neurotransmisión nitrérgica en esta estructura, durante la abstinencia a DZ. Nuestros resultados indican que los animales que recibieron DZ de manera crónica utilizando el protocolo de IL no mostraron un comportamiento del “tipo ansioso” durante la abstinencia, ni cambios en la transmisión sináptica Emilce Artur de la Villarmois RESUMEN 8 en el HP, pero se observó una reducción significativa en la expresión de NOS-1. Además, la inhibición farmacológica de NOS-1 generó cambios conductuales y electrofisiológicos similares a los inducidos por la IL. Por el contrario, los animales que recibieron DZ con el protocolo Control expresaron un comportamiento del “tipo ansioso” y evidenciaron un aumento en la plasticidad en el HP, sin alteraciones en la expresión de NOS-1 durante la abstinencia. En conclusión, la manipulación de las claves contextuales presentadas durante la administración crónica a DZ podría considerarse como una herramienta no farmacológica eficaz para prevenir la manifestación de la abstinencia. Esta estrategia cognitiva puede influir en la transmisión sináptica del HP, probablemente por alteraciones en las vías de señalización del ON en esta estructura. Por otro lado nuestros resultados mostraron que la expresión de un comportamiento de “tipo ansioso” durante la abstinencia, luego de la administración crónica de DZ, se acompañó con una reducción en la plasticidad funcional y estructural en las células principales del NAc, y en la expresión y actividad de la enzima NOS-1. Entonces, considerando que el ON es un actor importante en la modulación de la actividad y arborización dendrítica de las células principales del NAc, la disminución de la disponibilidad del ON en esta estructura durante la abstinencia a DZ podría explicar en parte estos resultados. Además teniendo en cuenta que el NAc envía proyecciones inhibitorias al HP y a su vez recibe aferencias excitatorias de esta estructura, nuestros resultados indicarían que el aumento de la transmisión sináptica en el HP podría potenciar la neurotransmisión de interneuronas inhibitorias en el NAc, produciendo una disminución de la excitabilidad de sus células principales. De la misma manera, la inhibición de la actividad del NAc contribuiría con el aumento en la plasticidad sináptica hipocampal. La neurotransmisión nitrérgica parecería tener un rol preponderante en los cambios observados en ambas estructuras. Sin embargo, la complejidad del circuito involucrado en la dependencia a DZ y las conexiones directas e indirectas entre las estructuras del SNC no nos permiten establecer una relación directa entre la funcionalidad de ambas estructuras, ni descartar la participación de otras áreas involucradas en este fenómeno.