Participación del sistema renina-angiotensina cerebral en respuestas neuroadaptativas y vasculares inducidas por anfetamina

Abstract

La unidad neurovascular es responsable de la actividad coordinada de neuronas, astrocitos y células endoteliales, manteniendo el suministro de energía necesario para la correcta actividad neuronal y la homeostasis del microambiente cerebral. La alteración de los componentes de la unidad neurovascular se observa en condiciones patológicas de hipoxia, inflamación, remodelado estructural del tejido y estrés oxidativo, que involucran una respuesta inflamatoria. En este escenario, la disfunción endotelial de la vasculatura cerebral sería un desencadenante en la neuroinflamación presente en múltiples patologías. El sistema renina-angiotensina cerebral es conocido por su rol modulador en múltiples funciones del sistema nervioso central que abarcan respuestas inflamatorias, control del flujo sanguíneo local y síntesis y liberación de catecolaminas. Todas estas funciones son mediadas por activación de receptores AT¡ de angiotensina 11, los cuales están presentes en todos los tipos celulares que conforman la unidad neurovascular. Los psicoestimulantes, como la anfetamina, aumentan la transmisión catecolaminérgica y promueven cambios plásticos sobre circuitos neuronales que pueden ser observados tiempo después, por exposición a un desafío (farmacológico o fisiológico). Estos cambios alostáticos explican la neuroadaptación que conlleva al desarrollo de sensibilización conductual. Al mismo tiempo, el consumo de sustancias tipo anfetamina estaría relacionado con procesos neuroinflamatorios y múltiples secuelas cognitivas deletéreas. Los antecedentes previos a este trabajo de tesis mostraron que los cambios neuroadaptativos inducidos por anfetamina, involucran activación de receptores AT¡, al mismo tiempo que altera el sistema angiotensinérgico. Considerando la actividad pro-inflamatoria de receptores AT¡ en múltiples tipos celulares, el presente trabajo tuvo como objetivo evaluar su participación en cambios vasculares y neuroadaptativos inducidos por anfetamina, en áreas relacionadas con procesos cognitivos. Los resultados obtenidos indican que la exposición repetida a dosis intermedias de anfetamina estimula la expresión de receptores AT ¡ en la microvasculatura cerebral, los cuales serían responsables de la susceptibilidad a estrés endotelial frente a un desafío farmacológico o fisiológico, dado que ambos eventos se previenen con el bloqueo de estos receptores. En relación a las áreas involucradas en procesos cognitivos, se observó un patrón de alteración región-dependiente en los componentes de la unidad neurovascular, luego de la exposición al psicoestimulante. Los cambios observados a nivel de corteza prefrontal condicen con alteraciones estructurales, características de procesos inflamatorios, y se relacionan con el déficit atencional en condiciones basales. Mientras que en las áreas que participan en memoria a largo plazo se evidenciaron cambios funcionales ante la exposición a un desafio, en ausencia de cambios estructurales. Todas las alteraciones estructurales y funcionales observadas regionalmente, inducidas por anfetamina, fueron prevenidas por el bloqueo de receptores AT¡. Los resultados evidencian la participación del sistema renina-angiotensina, vía activación de receptores AT¡, en las alteraciones estructurales y funcionales inducidas por anfetamina sobre los mponentes de la unidad neurovascular, en áreas relacionadas con procesos cognitivos.