Impacto de Galectina-3 : en la formacion espontanea de centros Germinales

Abstract

Uno de los últimos grandes avances en la evolución de los vertebrados fue el advenimiento de los ganglios linfáticos y la formación de centros germinales en los mamíferos placentarios. Los centros germinales, estructuras microanatómicas transientes e increíblemente dinámicas, son el escenario de expansión clonal de linfocitos B, diversificación de inmunoglobulinas y maduración de la afinidad; todos eventos claves para la generación de anticuerpos de alta afinidad que conforman el núcleo fuerte de la respuesta inmune humoral. Los linfocitos B que experimentan la reacción de centro germinal se diferencian finalmente a células plasmáticas de larga vida o a linfocitos B de memoria y expresan un repertorio de anticuerpos altamente seleccionado, con mayor afinidad por el antígeno, fenómeno conocido como maduración de la afinidad. El gran número de interacciones moleculares y celulares que se suscitan en los centros germinales no solo tiene como objetivo la generación de clones altamente afines para un antígeno extraño, sino también la eliminación de aquellos clones que puedan reaccionar contra antígenos propios. Esto presenta un gran desafío para el organismo, ya que la aparición de células autorreactivas puede conducir a la generación de autoanticuerpos capaces de unirse a componentes propios, con la consecuente afectación y destrucción de órganos y tejidos. Por tal motivo, resulta imprescindible comprender la complejidad de interacciones celulares y moleculares involucrados en la reacción de centro germinal para intervenir, en consecuencia, eficientemente. En los últimos años, se han dedicado cada vez más esfuerzos al estudio de las galectinas, una familia de proteínas de unión a glicanos conservadas evolutivamente implicadas en una amplia variedad de procesos diológicos, incluida la modulación del sistema inmune. En particular, Galectina-3, surge como una proteína involucrada en la respuesta inmune regulando y modificando el comportamiento tanto de células del sistema inmune innato como del sistema inmune adaptativo. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral proporcionan la primera evidencia de la participación de Salectina-3 como molécula clave en la reacción de centro germinal. En comparación con ratones wild-type, los ratones deficientes en Galectina-3 generan centros germinales espontáneos, mayor porcentaje de células secretantes de anticuerpos e hipergammaglobulinemia, niveles excesivamente elevados de IFN=y en suero y zesarrollan una enfermedad autoinmune de características similares al lupus. IFN-y resulta fundamental para miucir y mantener estas alteraciones puesto que el bloqueo del mismo, en ratones deficientes en Galectina-3, “etuce la formación espontánea de centros germinales y la producción de autoanticuerpos previniendo, así, la zazología renal. A su vez, el uso de ratones quimera de médula ósea permitió evidenciar que la señalización intrínseca de Galectina-3 en los linfocitos B controla la formación espontánea de centros germinales. Te esta forma, los resultados expuestos en esta tesis, integrados junto a reportes previos, demuestran una dssendencia completa entre la presencia de centros germinales espontáneos autorreactivos e IFN-y en ratones B==centes en Galectina-3. Se revela así, un nuevo rol de Galectina-3 en la modulación de la respuesta inmune humoral, poniendo de manifiesto el potencial de esta vía para el diseño de terapias específicas en enfermedades autoinmunes mediadas por autoanticuerpos. Palabras clave: Centros Germinales; Autoinmunidad; Galectina-3; IFN-y, Lupus om N £ Q0 2