Derivados de resorcinarenos : síntesis mediante metodologías no convencionales, estudio del mecanismo de reacción y reconocimiento de interconversión estructural por resonancia magnética nuclear

Abstract

Los resorcinarenos son macrociclos orgánicos formados por cuatro unidades de resorcinol y un aldehído de interés, cuya estructura mantiene una cavidad con la capacidad de complejar diferentes especies. Esta cavidad puede hacerse más rígida alquilando los oxhidrilos superiores libres del resorcinol, generando lo que se conoce como cavitandos. Debido a las vastas aplicaciones de resorcinarenos y cavitandos (fases estacionarias quirales, sensores específicos de metales, antioxidantes, antibacteriales, receptores de huespedes biológicamente relevantes, materiales fotorefractivos o fluorescentes para diagnóstico por imágenes y su capacidad de generar autoensamblados, entre otras), es que se eligieron estas moléculas como objeto de estudio de esta tesis doctoral. El objetivo fue sintetizar nuevos resorcinarenos funcionalizados, particularmente en la posición de carbono 2 (C2), mediante reacciones de sustitución nucleofílica radicalaria fotoinducida. Esto se propone como alternativa a las actuales metodologías, las cuales implican el uso de catalizadores, ligandos, altas temperaturas o reactivos específicos. De esta manera, se buscó obtener macrociclos con un aumento en las dimensiones de la cavidad (tanto en diámetro como en altura) y un agregado de grupos funcionales en su periferia. Para lograrlo, se plantearon dos alternativas: la modificación directa de resorcinarenos y la derivatización del resorcinol (su precursor) con la posterior formación del macrociclo. Por otra parte, se planificó utilizar cálculos teóricos para proponer un mecanismo de reacción y elucidar características estructurales de los macrociclos. Por último, se buscó medir las interacciones sustrato-receptor de los nuevos macrociclos para estimar su posible aplicación como moléculas receptoras. Entre los resultados de esta tesis doctoral, se logró la obtención de trece resorcinarenos no reportados en bibliografía (Esquema 1), utilizando la metodología propuesta, a partir de un resorcinareno tetra-bromado. Este sustrato fue derivatizado en la posición de C2 con los aniones de 4-metoxibencenotiol, bencenotiol y 2-mercaptopiridina, a partir de reactivos comerciales y sin el uso de metales de transición. Los productos aislados fueron identificados mediante resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas de alta resolución y espectroscopía de fotoemisión de rayos X. Se determinó la cantidad y posición de los sustituyentes y se verificó la presencia o ausencia de átomos de bromo y azufre en los macrociclos. Al trabajar con aniones de bencenotiol y 4-metoxibencenotiol se modificaron las condiciones de reacción con la intención de obtener mayoritariamente producto tetrasustituido (o mono-sustituido). Sin embargo, la metodología utilizada mostró ser poco selectiva para una sustitución dirigida. Los cálculos teóricos, complementados a las evidencias experimentales, permitieron el planteo del mecanismo por el cual ocurren estas reacciones. De esta manera, se pudo proponer que la iniciación de estas reacciones de sustitución nucleofílica radicalaria fotoinducida, transcurre mediante una transferencia de electrón intermolecular desde el anión del nucleófilo en estado excitado. La retención de halógenos, observada en los productos de las reacciones con 2- mercaptopiridina, se pudo explicar a partir del tipo de radical anión que se forma en la mono-sustitución, de la distribución electrónica en estos radicales aniones y del perfil de energía potencial de la segunda fragmentación de los átomos de C-Br. Se analizó, además, el perfil termodinámico del mecanismo de reacción, demostrando que la formación de los productos de sustitución está termodinámicamente favorecida. En cuanto a la caracterización de los productos aislados, se obtuvieron los espectros, las longitudes de onda máximas y los coeficientes de absortividad molar de los cavitandos, y se estudió la fluorescencia de los productos, observando que ésta es baja. Nuevamente con el apoyo de cálculos computacionales, una total asignación de las señales presentes en los espectros de resonancia magnética nuclear fue posible. Se concluyó que cada señal correspondiente a los protones del puente etilénico superior del cavitando es en realidad el resultado de dos señales colapsadas, debido a una interconversión de la molécula que ocurre en la escala de tiempo de adquisición del espectro de 1H-RMN. Esta conversión es posible para todos los macrociclos, sin embargo, con la predicción de espectros de RMN se logró evidenciar que en el caso de los cavitandos no simétricos (mono- y tri-sustituidos), los isómeros conformacionales más estables son los que predominan en solución. Respecto a la derivatización de los precursores de resorcinarenos, no se logró sustituir ni a resorcinol ni a su metil derivado, en agua como solvente (ni en dimetilsulfóxido), aun con diferentes sustratos y en distintas condiciones de reacción. Sin embargo, se logró demostrar que distintos hidroxiarilos fueron efectivos nucleófilos en agua, capaces de ser sustituidos y formar productos no reportados. Incluso heterociclos provenientes de cierres de anillo intramoleculares fueron obtenidos en condiciones eficientes de iniciación y cambiando la fuente de irradiación por una lámpara LED. Por último, pudo analizarse el comportamiento como receptor del cavitando tetrabromado, tanto en solución como en fase gaseosa, mediante espectroscopía UV-Vis, resonancia magnética nuclear de 1H y 13C y espectrometría de masas. Las interacciones observadas fueron con el catión NH4 +, tetracloroetileno y distintas aminas aromáticas utilizadas. Sin embargo, fueron evidenciadas por un leve aumento de la absorbancia de 19 y sutiles diferencias en los corrimientos químicos por 1H-RMN, por lo cual no pueden asegurarse que exista la formación de un complejo entre el huésped y el cavitando receptor. Mediante espectrometría de masas de alta resolución se podría inferir que existe complejamiento entre los cavitandos sintetizados no-bromados y moléculas de metanol.