Alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica durante el desarrollo de la encefalomielitis autoinmune experimental

Abstract

La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es un modelo animal que reproduce la mayoría de las características clínicas y patológicas de la enfermedad humana esclerosis múltiple (EM). Ambas son patologías inflamatorias, desmielinizantes y neurodegenerativas del sistema nervioso central que se asocian a deterioro motriz, sensorial y cognitivo. En EM, la atrofia en materia gris se relaciona con la aparición de discapacidad cognitiva y contribuye a la progresión clínica. En particular, el daño y la disfunción en ciertas áreas de la corteza frontal han sido correlacionados con el desarrollo de fatiga cognitiva, uno de los síntomas más comunes e incapacitantes en los pacientes con EM. Sin embargo, las bases moleculares de estos cambios aún son desconocidas. Valiéndonos de las similitudes existentes entre la EAEy la EM, en esta tesis se analizaron cambios funcionales, bioquímicos y morfológicos en terminales presinápticos purificados (sinaptosomas) de corteza en animales con EAEaguda. En sinaptosomas aislados de la región frontal de la corteza, los cuales se componen en un ~80% de terminales glutamatérgicas, se encontró disminuida la liberación del neurotransmisor excitatorio glutamato, tanto en la cantidad total liberada como en la velocidad de liberación. Este defecto apareció concomitantemente con los signos clínicos clásicos de EAE, y se revirtió rápidamente cuando los animales comenzaron a recuperarse de la patología. Análisis bioquímicos de los sinaptosomas del grupo EAE revelaron la presencia de alteraciones en la maquinaria molecular presináptica y en su respuesta al estímulo despolarizante, lo cual se vio acompañado de una fosforilación y redistribución subcelular anormal de sinapsina 1. Estos cambios se asociaron a una reducción en el número de vesículas sinápticas que se movilizan hacia la zona activa ante estimulación, sin cambios en la morfología de los sinaptosomas, según se observó mediante microscopía electrónica. Este trabajo es el primero en describir en detalle mecanismos moleculares de disfunción neuronal en la corteza frontal durante el desarrollo de la EAE. Estos mecanismos podrían ser responsables también de las alteraciones observadas en pacientes con EM y podrían contribuir al deterioro cognitivo.