Mecanismos neurobiológicos asociados a la resistencia de una memoria de miedo al proceso de labilización / reconsolidación : reversión farmacológica

Abstract

Una memoria consolidada, es decir almacenada y estable, puede ingresar a un nuevo estado de labilidad luego de su evocación, siendo necesario un nuevo proceso de reestabilización denominado reconsolidación. Este proceso puede ser interferido por la administración de agentes farmacológicos como inhibidores de la síntesis proteica ó incluso Midazolam (MDZ), una benzodiacepina de corta acción que potencia la transmisión GABAérgica mediada por el receptor GABA-A, cuando son administrados luego de la evocación. Sin embargo, existen factores o parámetros que limitan la ocurrencia de este proceso de labilización/reconsolidación, tales como la edad de la memoria, la fuerza del aprendizaje, la duración del recordatorio, entre otros. Nuestro laboratorio ha reportado previamente que la exposición al estrés 24 hs antes de un aprendizaje de miedo contextual promueve la formación de memorias resistentes al efecto interferente de Midazolam (MDZ) sobre la reconsolidación. A su vez, esta resistencia puede ser revertida por la administración de D-cicloserina, un potenciador de la transmisión glutamatérgica mediada por el receptor NMDA, antes de la evocación. Esta evidencia sugiere que las secuelas emocionales del estrés al momento de la formación de la memoria limitan la posterior ocurrencia del proceso de labilización/reconsolidación. Asimismo, la ocurrencia del proceso antes mencionado puede ser favorecida por la activación de receptores NMDA previo a la evocación. A partir de este razonamiento, el presente proyecto tuvo como objetivo estudiar los mecanismos neurobiológicos implicados en la resistencia inducida por estrés a la ocurrencia del proceso de labilización/reconsolidación en una memoria de miedo. En primer lugar se reprodujo el modelo de estrés previamente reportado. Luego, se observó que la evocación de la memoria en animales controles induce un aumento en la expresión de la subunidad NR2B del receptor NMDA, de proteínas poliubiquitinadas y de Zif-268 en amígdala basolateral (ABL), estructura críticamente implicada en el procesamiento de la memoria de miedo. Por el contrario estos fenómenos no fueron observados luego de la evocación en animales estresados previo al condicionamiento. Esto sugiere que esta resistencia coincide con una falta de ocurrencia de eventos asociados al proceso de labilización/reconsolidación. En segundo lugar, se demostró que la administración intra-ABL de MDZ previo al estrés previene la inducción de resistencia al efecto interferente de MDZ y Propranolol (PROP), otro agente ampliamente utilizado en la interferencia de la reconsolidación. Por el contrario, la administración de Bicuculina (BIC), un antagonista del receptor GABA-A, antes del condicionamiento mimetiza el efecto del estrés en la generación de memorias resistentes a ser interferidas luego de la evocación. Esta evidencia sugiere que el efecto del estrés sobre la modulación GABAérgica en ABL representa un factor crítico en la formación de memorias resistentes. Finalmente, se observó que tanto la administración sistémica como intra-BLA de DCS previo a la reactivación revierte la resistencia inducida por estrés al efecto interferente de MDZ. Además, se demostró que la administración sistémica de DCS en animales estresados revierte la falta de aumento en la expresión de Zif-268 en ABL. Asimismo, la administración de DCS previo a la evocación es capaz de revertir la resistencia inducida por la administración intra-ABL de BIC antes del condicionamiento. En conclusión, un estado emocional negativo al momento del aprendizaje favorece la formación de memorias resistentes a la ocurrencia de mecanismos neurobiológicos que subyacen al proceso de labilización/reconsolidación. Además, la labilización de memorias resistentes, con la consecuente ocurrencia de los mecanismos que subyacen al proceso de labilización/reconsolidación, puede ser promovida por la activación de receptores NMDA previo a la evocación.