Profundización del mecanismo involucrado en los efectos de hormonas tiroideas (Hts) en el inicio de la respuesta inmune adaptativa : caracterización del transporte y metabolismo de Hts en células dendríticas

Abstract

La supervivencia de un organismo se basa en la capacidad de las células, tejidos y órganos para comunicarse entre sí, manteniendo un equilibrio y llevando a cabo importantes funciones biológicas. En este sentido, los sistemas neuroendócrino e inmune están en constante comunicación para mantener la homeostasis del organismo y orquestar respuestas coordinadas frente a los distintos desequilibrios y patologías. Las hormonas tiroideas (HTs) ejercen un rol sobre el inicio de la inmunidad adaptativa. El laboratorio donde se realizó esta Tesis Doctoral proporcionó la primera evidencia de la expresión de receptores de HTs (TR), principalmente la isoforma β1, en las principales células presentadoras de antígeno, las células dendríticas (DCs), derivadas de médula ósea de ratón. Se demostró que niveles fisiológicos de triiodotironina (T3) inducen la maduración de DCs y la secreción de IL-12. Además, DCs estimuladas con T3 incrementaron la capacidad aloestimulatoria de linfocitos T direccionando la respuesta hacia un perfil T helper 1 mediante la activación de una vía de señalización dependiente de Akt y NF-κB, e independiente de PI3K. También se demostró sobre el mecanismo de acción de las HTs, la capacidad de interaccionar con otras hormonas, entre otras con los glucocorticoides (GCs), en la expresión final de determinadas acciones metabólicas específicas de T3. Por otra parte, estudios más recientes y llevados a cabo en el mismo laboratorio, revelaron que T3 estimula a las DCs murinas, a diversos niveles, favoreciendo tanto su función inductora de la actividad antitumoral antígeno específica del linfocito T, incluyendo una mayor supervivencia y migración a nódulos linfáticos, como así también la capacidad aloestimulatoria de células T. Además, se informó que T3 instruye a las DCs para reforzar las respuestas citotóxicas específicas, mejorando la presentación cruzada de antígeno in vivo, el potencial que T3 tiene como potente herramienta en los tratamientos ex vivo de DCs. Dado el creciente conocimiento de la inmunobiología de las DCs y la definición de respuestas antitumorales óptimas, estas células han sido blanco de estudio de estrategias inmunoterapéuticas contra el cáncer. En consecuencia, existe un gran interés por el estudio de la biología celular de DCs para ser aplicada a dichos protocolos. Es por ello que este trabajo de Tesis abordó el estudio de los mecanismos moleculares vinculados al transporte, metabolismo y señalización intracelular de HTs en DCs. Esta Tesis se dividió en 3 partes, abordando el estudio de los fenómenos asociados al (1) Transporte y (2) Metabolismo de HTs en DCs, y (3) la profundización del mecanismo de señalización involucrado en el efecto de T3 sobre DCs. 1 - Los resultados obtenidos en esta primera parte revelan la capacidad de las DCs de transportar HTs, tanto hacia el interior como hacia el exterior celular, y evidencian la preferencia de T3 sobre tiroxina (T4) en la captación, y de T4 sobre T3 en el proceso de eflujo. Además, sugieren fuertemente que los transportadores de HTs MCT10 y/o LAT2 serían las proteínas que participarían en su transporte (captación y/o eflujo) en DCs, poniendo de manifiesto la participación e importancia de MCT10 en la captación y por lo tanto en la acción de T3 a nivel de DCs. Finalmente, hallazgos posteriores permitieron concluir que el transporte de HTs en DCs se encuentra regulado por T3. 2 - Los ensayos realizados en esta segunda parte del trabajo permitieron revelar la capacidad de metabolizar HTs que exhiben las DCs. Se pudo concluir que DCs expresan las Deiodionasas de Iodotironinas Tipo 2 (D2) y Tipo 3 (D3), y que en condiciones basales la expresión proteica y la actividad enzimática de D3 son mayores que las de D2, sugiriendo un rol preponderante de la inactivación de T3 por D3 en el control de los niveles intracelulares de HTs en DCs. Por otro lado, ensayos posteriores permitieron concluir que T3 regula a las deiodinasas de iodotironinas en DCs, aumentando la expresión y actividad de D3 y reduciendo la de D2, por lo tanto ejerciendo un control de sus propios niveles intracelulares. 3 - Finalmente, los hallazgos obtenidos en esta tercera y última parte del trabajo permitieron revelar que T4 no ejerce efectos sobre la maduración y funcionalidad de las DCs, al menos cuando estos parámetros son evaluados mediante la producción y secreción de IL-12. En adición, resultados iniciales obtenidos para indagar la participación de la vía de señalización intracelular mediada por esfingolípidos en el efecto inducido por T3 sobre las características y funcionalidad de DCs, permitieron concluir que los mismos tendrían, al menos en parte, un rol. En conjunto, los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis Doctoral amplían el conocimiento del efecto de HTs en los eventos de inicio de respuestas inmunes adaptativas, revelando el papel central de T3 y caracterizando en profundidad los mecanismos de transporte de HTs y deiodinación de iodotironinas en estas células.