Caracterización de la plasticidad estructural pre-sináptica del circuito hipocampal : fibras musgosas (mossy fibers)-Ca3, en un modelo Murino de Síndrome de Rett

Abstract

El síndrome de Rett (RTT) es una enfermedad del neurodesarrollo que forma parte del grupo de trastornos del espectro autista (TEA). En 1999 se describió que la principal causa del RTT consiste en mutaciones en la proteína unidora de metil-CpG 2 (MeCP2). Esta proteína es un miembro de la familia de proteínas unidoras de metil-CpG que se unen a promotores de genes y regulan su expresión. Si bien RTT es uno de los pocos TEA del cual se sabe la causa, poco se conoce acerca de los defectos que ocurren durante el neurodesarrollo como consecuencias de mutaciones en MeCP2. El objetivo general de este trabajo fue definir mecanismos moleculares por los cuales la falta de MeCP2 genera alteraciones en la conectividad neural durante el desarrollo, a fin de entender las bases de la patología neuronal que caracteriza a los TEA. Para ello, utilizamos modelos animales deficientes en MeCP2, paradigmas de actividad in vivo, técnicas biológicas y moleculares y estudios comportamentales para caracterizar el efecto inducido por la ausencia de MeCP2 funcional sobre la formación del circuito “mossy fibers-CA3” en hipocampo; identificar qué moléculas claves en la conectividad neural son afectadas en ausencia de MeCP2 y establecer relaciones causales entre las alteraciones estructurales/funcionales en hipocampo y alteraciones cognitivas presentes en ratones mutantes para MeCP2. Nuestros resultados mostraron que en ausencia de MeCP2 ocurre un retraso en el “pruning” o refinamiento de mossy fibers durante el desarrollo postnatal temprano (días P20-30), que fue acompañado de alteraciones en la expresión de moléculas de guiado axonal de la familia de Semaforinas clase 3 en hipocampo de animales carentes de MeCP2. Por otra parte, en animales adultos se logró demostrar que la falta de MeCP2 interfiere con procesos de plasticidad estructural dependientes de actividad sináptica en hipocampo, afectando la maduración de neuronas nuevas generadas en adultos y la señalización de BDNF. Asimismo, mostramos que estos defectos de plasticidad observados correlacionan con fallas en un test de aprendizaje espacial (laberinto de Barnes). Estos estudios sientan las bases para establecer un modelo que nos permita evaluar el efecto de la manipulación de vías específicas involucradas en guiado axonal, sinaptogénesis, maduración en un circuito específico y correlacionarlo con cambios en el comportamiento. Entender los mecanismos que subyacen al compromiso neuronal causado por mutaciones en MeCP2 proporcionará información sobre el mecanismo patogénico de los TEA y mejorará nuestra comprensión acerca del desarrollo del cerebro y de las bases moleculares del comportamiento.