Infección por trypanosoma cruzi : participación del receptor para aril hidrocarburos (AhR) en la regulación de la respuesta inmune

Abstract

La enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi representa un problema sanitario prioritario en nuestro país. En Argentina alrededor de 2 millones de personas se encuentran infectadas y se estima que cada año mueren unas 12000 debido al desarrollo de cardiopatía chagásica crónica (CCC). Si bien los mecanismos que llevan al desarrollo de CCC aún no se conocen con exactitud, se sabe que tanto la persistencia del parásito como la excesiva respuesta inmune inflamatoria generada por la infección poseen un rol fundamental en el desarrollo de la patología. La señalización mediada por el receptor de aril hidrocarburos (AhR), un factor de transcripción dependiente de la unión a ligando, es capaz de inducir la diferenciación de células T hacia un perfil de tipo regulatorio o inflamatorio, de acuerdo a la fuerza de activación del ligando y al microambiente de citoquinas. Durante la infección con T. cruzi aumenta la actividad de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) que cataboliza el Trp en metabolitos conocidos como kinureninas, capaces de actuar como ligandos de AhR, favoreciendo el desarrollo de una respuesta regulatoria. En este trabajo de tesis se estudió el efecto de la infección con T. cruzi sobre la modulación de la expresión de AhR y de sus ligandos agonistas, el rol de la señalización de AhR en la regulación de la respuesta inmune inflamatoria y el desarrollo de memoria inmunológica, y se analizó cómo la infección con T. cruzi modula la presencia de ligandos agonistas de AhR y de metabolitos del Trp en suero de pacientes infectados. Se determinó que la infección con T cruzi modula de manera diferencial la expresión de AhR en ratones B6 y Balb/c y la generación de ligandos de AhR. En células de ratones B6 se observó durante la infección una rápida disminución de la expresión de AhR, menor capacidad de generar ligandos endógenos y de activar a AhR que la cepa Balb/c lo que podría contribuir a la menor capacidad para inducir células Treg y en general de controlar la respuesta inflamatoria observada ratones B6 luego de la infección con T. cruzi. La administración de ligandos de AhR durante la infección favoreció el desarrollo de la respuesta regulatoria en ratones B6. Sin embargo, la expansión de células T regulatorias en la fase aguda condicionó la aparición de la respuesta inmune protectora parásito específica perjudicando la resistencia del hospedador a la infección. Mediante la utilización de ratones con un AhR de baja respuesta a ligando (AhRd) se evidenció que la señalización AhR por ligandos generados durante la infección condiciona el desarrollo de una óptima y robusta respuesta Th1 específica capaz de eliminar el parásito y su correcta contracción para evitar la inmunopatología. Así mismo, durante la infección con T. cruzi, AhR restringe la diferenciación de las células T CD8+ de memoria específica contra el parásito. Finalmente, en sueros de pacientes en la etapa crónica e individuos sanos se observó que durante la infección con T. cruzi y en los diferentes estadios de la Enfermedad de Chagas crónica se modula de manera diferencial los niveles de agonistas de AhR en suero y el perfil de metabolitos del triptófano. Pudiendo resultar algunos de estos metabolitos de utilidad como biomarcadores de la enfermedad o indicadores de severidad.