Estudio fitoquímico de especies del noroeste argentino en busca de compuestos bioactivos

Abstract

El presente trabajo de tesis doctoral abarca distintos aspectos de la química de productos naturales. Se trabajó con especies pertenecientes a dos grandes familias: Solanaceae y Asteraceae. Estas familias son importantes a nivel mundial por la gran diversidad de metabolitos secundarios que presentan y por la actividad biológica de los mismos. A su vez se seleccionaron especies endémicas o nativas del noroeste argentino; región biológicamente relevante por concentrar gran parte de la biodiversidad de nuestro país; como así también, región que se ve amenazada por la actividad antrópica corriendo el riesgo de perder especies previamente a que sean descriptas por la ciencia. Luego, se llevó a cabo el estudio fitoquímico con el objetivo de aislar y caracterizar withanólidos (Solanaceae) y sesquiterpenos tipo eremofilano (Asteraceae). El estudio fitoquímico de especies pertenecientes a la Fam. Solanaceae permitió el aislamiento y la caracterización de 10 withanólidos, siendo 4 nuevos. Mientras que se aislaron y caracterizaron 16 sesquiterpenos a partir de Senecio volckmannii (Asteraceae), siendo 9 nuevos. En este último estudio resultó crucial la utilización de herramientas de elucidación estructural no convencionales tales como la medición de acoplamiento dipolar residual y la utilización de protocolos de cálculo como CASE-3D para la determinación de la estructura de una serie de sesquiterpenos para los que los parámetros convencionales de RMN resultaron insuficientes para arribar a una solución inequívoca. Sobre un grupo de guaianólidos, lactonas sesquiterpénicas que se hallan en cantidad apreciable en especies del género Stevia, se llevaron a cabo reacciones de funcionalización de enlaces C(sp3)-H (aminación), con el objetivo de aumentar la diversidad estructural y evaluar cómo repercuten las modificaciones estructurales de dichos metabolitos en la actividad biológica ensayada. Se lograron aminar posiciones terciarias, secundarias y alílicas del esqueleto guaianólido, así como también se obtuvo la formación de aziridinas sobre el doble enlace exocíclico de estos compuestos, obteniéndose un total de 9 compuestos nuevos. Éste, es el primer estudio que muestra que es posible aminar enlaces C(sp3)-H de guaianólidos accediendo a nuevas regiones dentro del espacio químico biológicamente relevante. En todos los casos se evaluó la actividad biológica de los compuestos aislados y de los derivados obtenidos teniendo en cuenta sus antecedentes. Se probó la actividad antiproliferativa sobre líneas celulares tumorales tanto de los withanólidos aislados como de los sesquiterpenos encontrados. Un grupo de withanólidos demostraron ser muy potentes y selectivos hacia las líneas ensayadas. Los resultados obtenidos permitieron plantear relaciones estructura-actividad que serán útiles a la hora de sintetizar nuevos derivados más efectivos o menos tóxicos. Por otra parte, se ensayó la actividad antiproxiii xiv Resumen liferativa y tripanocida para guianólidos naturales y sus respectivos derivados. Estos ensayos permitieron acceder a nuevos compuestos con propiedades biológicas mejoradas y con selectividad hacia células tumorales, así como también, hacia tripomastigotes de T. cruzi. El trabajo presentado cobra relevancia ya que extiende los propios resultados a investigaciones de otras áreas tales como la botánica, espectroscopía, síntesis y química biológica, conduciendo a una participación interdisciplinaria e integrada de todas las partes involucradas.