Modificación post-síntesis de macrogeles y nanogeles :control del grado de entrecruzamiento, estructura y funcionalización
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Date
2019Author
Sanchez Wolfel, Alexis
Advisor
Alvarez Igarzabal, Cecilia Inés
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La actual, es considerada la generación de los materiales inteligentes. Éstos se caracterizan
por ser capaces de sensar estímulos en su entorno, o su propio estado, y responder
cambiando sus propiedades físico-químicas, de manera predecible y funcional. En los
últimos años, el alto grado de desarrollo en este área ha generado la necesidad de sintetizar
polímeros de alta complejidad que exhiben funcionalidades y propiedades distintivas. Como
estrategia para alcanzar dicha complejidad, se recurre a los criterios de diseño y técnicas de
control a nivel molecular desarrolladas en la Química Orgánica, que permiten la preparación
de polímeros bien definidos y materiales nanoestructurados. Entre los materiales
inteligentes más desarrollados en los últimos años, están los hidrogeles (HGs). Estos son
redes poliméricas entrecruzadas, que tienen la capacidad de absorber y retener grandes
cantidades de agua o fluidos biológicos. Poseen propiedades particularmente
excepcionales, que los han colocado en la mira del desarrollo científico en el área de
materiales. La versatilidad química de los hidrogeles, por ser un material polimérico; sus
propiedades mecánicas; sus propiedades de hinchamiento; su porosidad; la presencia de
una interfaz líquido-sólido en su interior; y su similitud con tejidos biológicos, son algunas
de las características que proponen el uso de estos materiales en un creciente número de
aplicaciones, principalmente en el área de biomedicina.
La aplicación de los hidrogeles en entornos complejos como los biológicos, realizando
funciones altamente específicas, requiere de la optimización de las propiedades mecánicas,
propiedades de hinchamiento y funcionalidad química de los materiales. Por lo tanto, es
necesario superar las barreras impuestas por los métodos tradicionales de síntesis de
hidrogeles para lograr estructuras más controladas y funcionales tanto en la macro como
en la micro o nanoescala.
En este contexto, se ubica el presente trabajo de tesis doctoral titulado: “MODIFICACIÓN
POST-SÍNTESIS DE MACROGELES Y NANOGELES: control del grado de entrecruzamiento,
estructura y funcionalización”. Este trabajo tiene como objetivo principal el estudio y
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desarrollo de metodologías de síntesis de hidrogeles y nanogeles (NGs) por polimerización
radicalaria, que permitan su modificación post-síntesis, para el control de la morfología,
propiedades mecánicas, propiedades de hinchamiento y funcionalidad química de los
materiales.
Durante el transcurso de esta tesis, se estudiaron y desarrollaron estrategias de síntesis
radicalaria de hidrogeles que fueron útiles para controlar las propiedades mencionadas.
Estas estrategias permitieron superar, en etapas post-síntesis, dificultades y limitaciones
impuestas por las metodologías de síntesis radicalaria tradicionales de hidrogeles y
nanogeles. En particular, se estudió la utilización del agente entrecruzante (+)-N,N'-
dialiltartradiamida (DAT) en presencia o ausencia de N,N'-metilenbis(acrilamida) (BIS), para
la síntesis radicalaria de hidrogeles (HGs) y nanogeles (NGs) basados en diferentes
monómeros vinílicos derivados de la acrilamida o metacrilamida. La presencia de un grupo
funcional (GF) diol vecinal en DAT permitió la modificación post-síntesis de los HGs y NGs,
por tratamiento con soluciones de periodato de sodio. Estas reacciones se llevaron a cabo
en solución acuosa, a tiempos cortos y temperatura ambiente. La modificación post-síntesis
generó cambios en el grado de entrecruzamiento de HGs y NGs, por clivaje de los
entrecruzamientos debidos a DAT, modificando sus propiedades de hinchamiento,
propiedades mecánicas, morfología y funcionalidad química. Además, la oxidación de los
dioles vecinales sensibles a periodato, permitió obtener GF α-oxo-aldehídos en los
materiales sintetizados. Este GF es de alto valor sintético por su participación en reacciones
(bio)ortogonales principalmente frente a aminas y α-nucleófilos como hidrazidas y
alcoxilaminas. Los α-oxo-aldehídos son frecuentemente obtenidos en péptidos y proteínas
para su utilización en bioconjugación, pero tienen muy escasos antecedentes en materiales
sintéticos y no se encuentran reportes de su obtención en hidrogeles blandos.
Posteriormente, se ensayó la reactividad de este GF con aminas e hidrazidas, en diferentes
condiciones de reacción.
Como soporte de los estudios realizados y sus resultados, esta tesis se organizó de la
siguiente manera:
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En el Capítulo 1, se introducen conceptos sobre la naturaleza de los hidrogeles, sus
características principales y su continuo desarrollo en la elaboración de materiales
funcionales. Se describen sus actuales aplicaciones en desarrollo y los desafíos que
presentan, principalmente en el control de sus propiedades por limitaciones en las
metodologías de síntesis. En el Capítulo 2 se presentan los objetivos generales y específicos
de este estudio. En los siguientes Capítulos (3, 4, 5) se muestran los resultados obtenidos
en la síntesis y modificación post-síntesis de (macro)hidrogeles con creciente complejidad
sintética. Posteriormente, en el Capítulo 6, las metodologías desarrolladas en HGs se
aplicaron a la síntesis de NGs termosensibles. La necesidad de control del tamaño, la
polidispersidad y la estructura en estos sistemas, impone un mayor número de limitaciones
a la obtención de productos por síntesis directa. Por lo tanto, la metodología desarrollada
es una herramienta de utilidad para la síntesis y modificación post-síntesis de nanogeles.
Posteriormente, y como prueba de concepto, se exploraron tres diferentes aplicaciones
basadas en los nanogeles termosensibles sintetizados: la encapsulación de proteínas para
su liberación controlada; el desarrollo de nanogeles termosensibles con doxorrubicina, un
fármaco anticancerígeno, inmovilizado mediante enlaces covalentes pH sensibles para su
liberación controlada; y la obtención de nanogeles huecos (nanocápsulas) basados en
poli(N-isopropilacrilamida) (p-NIPAm). En el Capítulo 7 se presentan las conclusiones
generales del trabajo de tesis y sus posibles proyecciones. En el Capítulo 8 se encuentra un
Anexo con algunas figuras no incluidas en el cuerpo de la tesis.
Este trabajo de tesis fue realizado en el Laboratorio de Materiales Poliméricos (LaMaP) de
la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba, en colaboración
con el grupo de investigación del Profesor Marcelo Calderón de la Freie Universität Berlín,
Alemania. La metodología desarrollada y los resultados obtenidos en esta tesis conforman
una nueva herramienta para el desarrollo de materiales funcionales, que podrían ser
aplicadas en cualquiera de las actuales líneas de investigación de LaMaP: desde la
producción de (nano)dispositivos para la liberación controlada de fármacos, al desarrollo
de actuadores blandos (soft actuators), la modificación de superficies, el anclaje de
biomoléculas en soportes cromatográficos, entre otras.
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