La macroautofagia como mecanismo modulador del desarrollo tumoral adenohipofisario: evidencias morfológicas y moleculares

Abstract

Objetivo: Los reportes con relación a la macroautofagia y tumorogénesis hipofisaria son muy escasos, por tal motivo nos propusimos analizar la participación de este mecanismo durante el desarrollo proliferativo adenohipofisario experimental y su relación con reguladores del ciclo celular y evaluar si está presente en adenomas hipofisarios humanos Métodos: Se utilizó un modelo de prolactinoma experimental en ratas de la cepa F344 estimuladas con benzoato de estradiol (BE) y un grupo de adenomas funcionantes humanos. Resultados: La estimulación con BE indujo un proceso proliferativo hiperplásico/adenomatoso, en el que se apreció a nivel subcelular, elementos vesiculares compatibles con autofagosomas. Se evidenció un incremento significativo de las moléculas reguladoras del ciclo celular p53 y p21 en todos los tiempos de estimulación respecto al control. Beclina 1 demostró su máximo nivel de expresión a los 20 días de estimulación (estadio hiperplásico-adenomatoso), mientras que LC3, a los 30 días (estadio adenomatoso glandular). Beclina 1 se correlacionó directamente con p53, y el incremento significativo de p21 se correlacionó positivamente con ambas moléculas marcadoras de autofagia. El 60% de los adenomas hipofisarios humanos presentó evidencias morfológicas ultraestructurales y moleculares (Beclina 1 y LC3) del mecanismo autofágico. Se demostró una asociación significativa entre el tamaño tumoral (macroadenoma) y la expresión de Beclina 1 y LC3. Conclusiones: la macroautofagia sería un mecanismo celular y molecular que participaríaen el desarrollo adenomatoso hipofisario en interrelación con las moléculas reguladoras del ciclo celular,vinculándose al mayor tamaño de las lesiones y actuando posiblemente en el control del crecimiento tumoral. Esto la convierte en un proceso de gran interés para la investigación endocrinológica y un posible blanco terapéutico.

Objetives: There are few reports of the participation of macroautophagy in pituitary tumorigenesis, for this reason we decided to analyze this mechanism in an experimental model and its association with cell cycle regulators and to evaluate whether it is present in functioning human pituitary adenomas. Methods: An experimental prolactinoma model was used stimulating with estradiol benzoate (BE)Fischer 344 rats and a group of human functioning adenomas (n: 33) was analyzed Results: Stimulation with BE induced a hyperplastic adenomatous proliferative process, with vesicular elements compatible with autophagosomes at the subcellular level. A significant increase compared with control was evident in regulatory molecules of the cell cycle p53 and p21 (p <0.05). Beclin 1 demonstrated the highest at 20 days of stimulation (hyperplastic adenomatous stage), while LC3 at 30 days (adenomatous glandular stage).Beclin 1 demonstrated a direct correlation p53, and p21 significant increase was positively correlated to both marker molecules autophagy. The 60% human pituitary adenomas evidenced ultrastructural morphological and molecular (Beclin 1 and LC3) signs of the autophagic mechanism. A significant association between tumour size (macroadenoma) and expression of Beclin 1 and LC3 was demonstrated. Conclusions: macroautophagy is a cellular and molecular mechanism that participates in the pituitary adenomatous development associated with the regulatory molecules of the cell cycle, being linked to the macroadenomas,and acting on the control of tumour growth, being a process of great interest for clinic and endocrinologicalresearch as a possible therapeutic target.