Desarrollo de complejos polielectrolito-Fármaco y su utilización en el diseño de sistemas de liberación modificada

Abstract

El trabajo realizado en esta tesis doctoral está enmarcado en el área de tecnología farmacéutica. Comprende la preparación y evaluación químico-farmacéutica y biofarmacéutica de sistemas portadores de fármacos, constituidos por el bio polielectrolito Hialuronano (Hi) neutralizado con fármacos que poseen grupos básicos, para su aplicación en el diseño de sistemas portadores. En una primera etapa se caracterizaron las propiedades de los complejos iónicos del Hi con los fármacos modelo Atenolol, Propranolol y Lidocaína utilizando la sal sódica comercial y la forma ácida del biopolímero. Los complejos en dispersión acuosa fueron caracterizados mediante la determinación del pH, conductividad, potencial electrocinético y reología. Exhibieron constantes de formación (Kpi) con valores entre 104 y 106. La cinética de liberación de los fármacos en celdas bicompartimentales demostró que los complejos se comportan como reservorios del mismo modulando su liberación en presencia de fluidos biológicos simulados. Los complejos en estado sólido fueron caracterizados por FT-IR y difracción de rayos X de polvos. Se presentan como sólidos amorfos estables que son fácilmente redispersables. Sobre la base de los resultados obtenidos, se abordó una segunda etapa en la cual fueron seleccionados fármacos susceptibles de formar complejos iónicos con Hialuronano y que pudieran contribuir a aumentar y/o ampliar sus propiedades terapéuticas. El grupo abarcó: Doxorrubicina (Dx), Verapamilo (Vr), Timolol (TM) y Bencidamina (Be). El complejo Hi-Dx ensayado en cultivos de células neoplásicas, que sobreexpresan los receptores CD44, exhibió una eficacia 3 veces mayor en relación a Dx de referencia. Además el complejo ternario Hi-Dx-Vr ocasionó una mayor internalización de Dx a nivel intracelular respecto al complejo binario. La evaluación de los complejos Hi-TM en el tratamiento de la hipertensión ocular en conejos permitió describir los mecanismos por los cuales se aumenta la eficacia (inicio, intensidad y duración de la acción farmacológica) en relación a formulaciones convencionales. Se obtuvo una formulación sólida estéril del complejo iónico Hi-Be cuya eficacia anti- inflamatoria en equinos está siendo evaluada en la Universidad de Tandil. La experiencia acumulada sobre el Hi como polielectrolito portador permite contribuir a la plataforma tecnológica que sustenta su utilización en el diseño de sistemas portadores de fármacos.