Regulación epigenética de la expresión de Neurogenina 3 en hipotálamo de ratón

Abstract

La diferenciación sexual del cerebro es un proceso complejo que ocurre durante el desarrollo temprano, durante este proceso diversos factores como los cromosomas sexuales y las hormonas gonadales actúan, e interactúan entre sí por medio de diferentes mecanismos epigenéticos, para causar o eliminar las diferencias sexuales en el cerebro. En la presente tesina nos propusimos indagar sobre algunos mecanismos epigenéticos que participan en la diferenciación sexual del cerebro antes y durante el periodo crítico, enfocándonos particularmente en aquellos con potencialidad para regular la expresión génica de Neurogenina 3 (Ngn3). Para ello evaluamos en tejido de hipotálamo en ratones wild type y transgénicos del modelo Four Coure Genotypes (FCG) al día embrionario 15 (15) y postnatal 1 (PN1), la expresión génica de enzimas implicadas en la metilación de histonas y en la metilación/demetilación del ADN, así como también la expresión de Ngn3 en ambas edades. Evidencias previas de nuestro laboratorio demuestran que la demetilasa de histona KDM6a presenta una expresión sexualmente dimórfica a E15 y está involucrada en la regulación de la expresión de Ngn3. Es por ello que en este trabajo evaluamos el papel de las metiltransferasas de histona EZH1 y EZH2. Ezh2 y Ezh1 presentaron una expresión sexualmente dimórfica a E15 y PN1 respectivamente, la expresión de estas enzimas tuvo correlación con la expresión de Ngn3 observada en ambas edades. El análisis de la expresión en tejido de animales FCG no reveló un efecto de los cromosomas sexuales en ambas enzimas. El tratamiento con testosterona a PN0-PN1 no afectó la expresión de Ngn3, ni la expresión de Ezh2. En cuanto a las enzimas que participan en la metilación y demetilación del ADN, encontramos que Dnmt3a presenta una expresión sexualmente dimórfica a E15, y Tet3 en ambas edades. El patrón de expresión de ambas enzimas no tuvo correlación con el perfil de expresión encontrado para Ngn3. El tratamiento con testosterona no afectó la expresión de las enzimas en estudio. Estos resultados señalan a las metiltransferasas de histonas EZH2 y EZH1 como participantes activos en la regulación sexo-específica de la expresión de Ngn3, y por ende en el proceso de diferenciación sexual del cerebro.