Glicomiméticos derivados de azufre y nitrógeno : fotooxidación de tiosacáridos y síntesis secuencial de glicosil amidas

Abstract

Los glicomiméticos son análogos modificados de carbohidratos, los cuales son capaces de imitar muchos aspectos estructurales y funcionales de los mismos. En este aspecto, la modificación de alguno de los átomos de oxígeno de la función hemiacetálica confiere en muchos casos estabilidad mejorada frente a la hidrólisis enzimática. Por este motivo estos compuestos son importantes inhibidores de glicosidasas, glicosiltransferasas y otras enzimas que interactúen con carbohidratos. El presente trabajo de Tesis Doctoral se enfocó en el estudio de derivados de S-glicósidos y N-glicósidos. Con relación a los derivados de S-glicósidos, se sintetizó una serie de derivados de -tio-D-glucopiranosilo. Estos derivados se evaluaron en reacciones de fotooxidación, promovidas por luz visible y mediadas por colorantes orgánicos en condiciones aeróbicas, para obtener los glicosil sulfóxidos correspondientes. Entre los diferentes fotocatalizadores empleados, la tetra-O-acetil riboflavina proporcionó quimioselectivamente los respectivos sulfóxidos, sin sobreoxidación a sulfonas, con rendimientos de buenos a excelentes y cortos tiempos de reacción. Esta nueva metodología para la preparación de glicosil sulfóxidos sintéticamente útiles, constituye un proceso de oxidación catalítico, eficiente, económico y amigable con el medio ambiente, el cual no había sido informado hasta ahora para carbohidratos. Con relación a los derivados de N-glicósidos, se obtuvieron -glicosil azidas de configuración gluco, galacto y xilo, las cuales se emplearon como precursores estables de -glicosil amidas. Por medio de una metodología secuencial, las glicosil azidas se redujeron a la amina correspondiente y se acoplaron con diferentes ácidos carboxílicos activados. Así, las glicosil amidas de configuración gluco y galacto se obtuvieron exclusivamente en su configuración ; mientras que para los xilo derivados se formaron ambos anómeros como consecuencia de la mutarrotación de la glicosil amina intermediaria. Se ensayó además la desprotección de las glicosil amidas obtenidas para su futura aplicación en ensayos biológicos, obteniéndose así ocho nuevos derivados.

Glycomimetics are modified carbohydrate analogues, which can mimic many structural and functional aspects of carbohydrates. In this regard, the modification of some of the oxygen atoms of the hemiacetal function in many cases confers improved stability against enzymatic hydrolysis. For this reason, these compounds are important inhibitors of glycosidases, glycosyltransferases and other enzymes that interact with carbohydrates. This Doctoral Thesis work focused on the study of derivatives of S-glycosides and N-glycosides. Regarding the S-glycoside derivatives, a series of -thio-D-glucopyranosyl derivatives were synthesized. These derivatives were evaluated in photooxidation reactions, promoted by visible light and mediated by organic dyes under aerobic conditions, to obtain the corresponding glycosyl sulfoxides. Among the different photocatalysts used, tetra-O-acetyl riboflavin chemoselectively provided the respective sulfoxides, without overoxidation to sulfones, with good to excellent yields and short reaction times. This new methodology for the preparation of synthetically useful glycosyl sulfoxides constitutes an efficient, economical, and environmentally friendly catalytic oxidation process, which had not been previously reported for carbohydrates. Regarding the derivatives of N-glycosides, -glycosyl azides of gluco, galacto and xylo configuration were obtained, which were used as stable precursors of -glycosyl amides. By means of a sequential methodology, the glycosyl azides were reduced to the corresponding amine and coupled with different activated carboxylic acids. Thus, the glycosyl amides of the gluco and galacto configuration were obtained exclusively in their  configuration, while for the xylo derivatives both anomers were formed as a result of the mutarotation of the intermediate glycosyl amine. The deprotection of the glycosyl amides obtained for their future application in biological assays was also tested, thus obtaining eight new derivatives.