Correlación entre manifestaciones clínicas, histopatológicas y variantes genéticas en los genes BRCA 1/2 en pacientes diagnosticadas con cáncer de mama/ovario heredofamiliar en una serie de casos de la ciudad de Córdoba

Abstract

Introducción: Los síndromes de predisposición hereditaria al cáncer representan un 5-10% de los casos de cáncer, el más estudiado es HBOC, producido por mutaciones en los genes BRCA1/2. Entre los casos que reúnen criterios, se identifican mutaciones en un 20-30%. Los porcentajes más altos se observan en familias con AF de CM y CO y edades tempranas de presentación; también se han desarrollado diversos modelos estadísticos para el cálculo de riesgo que permiten estimar la probabilidad de detectar una mutación en los genes BRCA1/2 como PENNII y MSS3. Existen múltiples publicaciones sobre CM y VP en BRCA1/2 como factor pronóstico, pero los resultados han sido inconsistentes. En pacientes con VP en BRCA1 se ha observado que la edad de diagnóstico del CM suele ser menor, observándose mayor frecuencia de carcinoma medular, alto grado histológico y tumores triple negativos (TN). Por el contrario, se ha observado que en pacientes portadoras VP en BRCA2, las características clínicas y anatomo-patológicas son similares a las que no poseen VP germinales. Con respecto al CO, los resultados de estudios observacionales sugieren que la edad de presentación no varía respecto a los tumores esporádicos; observándose mayor frecuencia de carcinoma seroso de alto grado. Los datos sobre VP fundadoras y recurrentes en BRCA1/2, en países de América Latina, plantean la necesidad de reconocer VP fundadoras para disminuir el costo de los estudios genéticos. Objetivo principal: Correlacionar características clínicas e histopatológicas de pacientes con CM y/o CO que reúnen criterios para cáncer hereditario, con las variantes halladas en BRCA1/2; describiendo rasgos clínicos y tipo tumoral de los casos con variantes patogénicas. Materiales y Métodos: Análisis transversal, correlacional y observacional en pacientes de Córdoba. Se utilizó la prueba ANOVA, t de Student, tablas de contingencia y prueba exacta de Fisher, el nivel de significancia fue α=0,05. Resultados: Se estudiaron 155 mujeres con CM, CO y CM/CO. Se identificaron 40 mutaciones en BRCA1/2. No se encontraron diferencias en edad de diagnóstico entre pacientes con y sin mutaciones en BRCA1/2. Se encontró asociación significativa entre VP en BRCA1/2 y el tipo de cáncer (p=0,003); todos los casos con CM/CO presentaron mutaciones en BRCA1/2. No se encontró asociación significativa entre mutados/no mutados y AP, AF, RE-RP-HER2. El 23.1% y 38.1% de los casos de CM fueron TN en individuos con VP en BRCA 1 y 2 respectivamente. La prevalencia de mutaciones fue 25,8% y la prevalencia de VP noveles del 10,0%. No se encontró correlación entre la ancestría auto percibida y la genética. Al aplicar MSS3 se observó una diferencia significativa entre las pacientes sin VP y con VP en BRCA1/2 (p=0,0038), en donde el grupo de pacientes con mutaciones BRCA1/2 tuvieron mayor puntuación de riesgo. Conclusiones: Las pacientes con CM-VP BRCA1/2 están asociadas con histología ductal, y menor edad de presentación. No encontramos diferencias significativas en la edad de diagnóstico del CM entre pacientes con mutaciones BRCA1 y BRCA2, se observa una mayor proporción de CM TN que en la población en general. En nuestra muestra, la prevalencia de mutaciones en BRCA1/2 entre los pacientes que reúnen criterios para HBOC es del 25,8%, con 10% de VP noveles; no se hallaron VP publicadas como recurrentes en Argentina. MSS3 parece ser una herramienta más efectiva en identificar pacientes con riesgo de portar mutaciones en BRCA1/2.

Introduction: Hereditary predisposition syndromes to cancer represent 5-10% of cancer cases, the most studied being HBOC, produced by mutations in the BRCA1/2 genes. Among the cases that meet criteria, mutations are identified in 20-30%. The highest percentages are observed in families with background to BC and OC and early ages of presentation; statistical models have also been developed to calculate risk that allow estimating the probability of detecting a mutation in BRCA1/2 genes, such as PENNII and MSS3. There are multiple publications on BC and pathogenic variants (PV) in BRCA1/2 as a prognostic factor, but the results have been inconsistent. In patients with PV in BRCA1, has been observed that the age of diagnosis of BC is usually lower, with a higher frequency of medullary carcinoma, high histological grade, and triple negative tumors (TN). In opposite, it has been observed that in patients who carry PV in BRCA2, the clinical and anatomopathological characteristics, are like those without germline PV. Regarding OC, the results of observational studies suggest that the age of presentation does not vary with respect to sporadic tumors, observing a higher frequency of high-grade serous carcinoma. The data on founding and recurrent PV in BRCA1/2, in Latin American countries, raise the need to recognize founding PV to reduce the cost of genetic studies. Main objective: To correlate clinical and histopathological characteristics of patients with BC and/or OC who meet criteria for hereditary cancer, with the variants found in BRCA1/2; describing clinical features and tumor type of cases with pathogenic variants. Materials and Methods: Cross-sectional, correlational, and observational analysis in patients from Córdoba. The ANOVA test, Student's t test, contingency tables and Fisher's exact test were used, the level of significance was α = 0.05. Results: 155 women with BC, OC and BC/OC were studied. 40 BRCA1/2 mutations were identified. No differences in age at diagnosis were found between patients with and without BRCA1/2 mutations. A significant association was found between PV in BRCA1/2 and the type of cancer (p = 0.003); all cases with BC/OC presented mutations in BRCA1/2. No significant association was found between mutated/non-mutated and personal and family history, RE-RP-HER2. 23.1% and 38.1% of BC cases were TN in individuals with PV in BRCA1 and 2, respectively. The prevalence of mutations was 25.8% and the prevalence of novel VP was 10.0%. No correlation was found between self-perceived ancestry and genetics. When applying MSS3, a significant difference was observed between patients without VP and with VP in BRCA1/2 (p = 0.0038), where the group of patients with BRCA1/2 mutations had a higher risk score. Conclusions: Patients with BC-PV BRCA1/2 are associated with ductal histology and a lower age of presentation. We did not find significant differences in the age at diagnosis of BC between patients with BRCA1 and BRCA2 mutations, a higher proportion of BC TN is observed than in the general population. In our sample, the prevalence of BRCA1/2 mutations among patients who meet criteria for HBOC is 25.8%, with 10% new PV; no PV published as recurrent were found in Argentina. MSS3 appears to be a more effective tool in identifying patients at risk of carrying BRCA1 / 2 mutations.