Caracterización Morfofuncional y Fenotípica de la Amígdala Extendida y Estructura Relacionadas en Animales Tratados con Dizocilpina

Abstract

Los anestésicos disociativos como fenciclidina, ketamina y dizocilpina (MK801), antagonistas no competitivos de los receptores N-metil-D-aspartato (A-NMDA), son psicofármacos que pertenecen a la categoría de drogas de abuso alucinógenas y disociativas. Estas drogas pueden inducir conductas psicóticas en personas sanas y reagudizar la clínica de pacientes diagnosticados con esquizofrenia. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos responsables de los efectos neurotóxicos y conductuales de los A-NMDA. La administración de estas drogas en animales de experimentación ha sido utilizada como un modelo farmacológico para estudiar la hipótesis de la hipofunción del receptor de NMDA en la esquizofrenia. En animales, el efecto biológico de MK801 es dosis-dependiente. Las dosis bajas inducen disturbios del comportamiento y dosis más altas, además, promueven neurotoxicidad en muchas regiones del cerebro, particularmente en la corteza retroesplenial granular (RSG). El efecto neurotóxico de MK801 es sexualmente dimórfico, siendo las hembras marcadamente más sensibles que los machos, no obstante, la participación de las hormonas gonadales en este cuadro es incierto. Aquí demostramos que una sola inyección intraperitoneal (i.p.) de 5 mg/kg de MK801 indujo una intensa neurodegeneración en la RSG de ratas hembras, incluyendo abundante cantidad de somas neuronales degenerados en la capa IV y degeneración dendrítica y terminal en las capas I, IV y V. La neurodegeneración inducida por MK801 en ratas macho fue escasa y principalmente se evidenció por la presencia de unos pocos somas argirofílicos en la capa IV. Las ratas ovariectomizadas (OVX) no fueron perceptiblemente diferentes a las hembras enteras, mientras que los machos orquiectomizados (ORQ) presentaron una robusta degeneración inducida por MK801. La administración de testosterona (TP) y dehidrotestosterona (DHT) inhibió la toxicidad inducida por MK801 en ratas ORQ. En ratas OVX, la HT, pero no la TP, inhibió la neurotoxicidad inducida por MK801, mientras que en hembras enteras la DHT fue arcialmente protectora. El tratamiento de machos enteros con benzoato del estradiol (EB) realzó perceptiblemente la toxicidad de MK801. En conjunto, nuestros experimentos indican que los andrógenos noaromatizables protegen a la RSG contra la neurotoxicidad inducida por MK801 mientras que los estrógenos contrarrestan esta protección. Así, el equilibrio de los andrógenos y los estrógenos delinean el dimorfismo sexual de la RSG frente al efecto tóxico de MK801.