Expresión de PRL-3 y -1 en tumores pituitarios experimentales y humanos. Su asociación con proteínas reguladoras del ciclo celular

Abstract

Objetivo: el presente trabajo de Tesis Doctoral analizó la expresión de las Fosfatasas de Regeneración Hepática -3 (PRL-3) y -1 (PRL-1), dos oncoproteínas vinculadas al crecimiento tumoral y metastásico de diversas neoplasias. Método: Se utilizó un modelo experimental básico hiperplásico/adenomatoso lactotropo inducido por estrógenos en ratas macho de la cepa Fisher 344 y un grupo de adenomas hipofisarios humanos (n=64) de diversa estirpe celular. En el modelo de adenoma lactotropo experimental se apreció un incremento de p53 y p21 con un máximo nivel de expresión a los 30d BE (estado adenomatoso), mostrando asociación entre sí, además de descenso de la fracción fosforilada de ERK1/2 en relación a la total. Consecuentemente en el modelo experimental utilizado se pondrían en marcha mecanismos contrarregulatorios de la proliferación celular. Resultados: En el modelo de adenoma lactotropo experimental se apreció un incremento de p53 y p21 con un máximo nivel de expresión a los 30d BE (estado adenomatoso), mostrando asociación entre sí, además de descenso de la fracción fosforilada de ERK1/2 en relación a la total. Consecuentemente en el modelo experimental utilizado se pondrían en marcha mecanismos contrarregulatorios de la proliferación celular. PRL-3 y -1 se expresaron a nivel del adenoparénquima hiperplásico/adenomatoso, con una localización celular en membrana plasmática y citoplasma. Si bien, las mismas exhibieron un patrón de expresión diferencial a lo largo del desarrollo tumoral, no se demostró asociación entre ellas, ni con p53. Sin embargo, sí lo hicieron con p21 y en forma directa. En cuanto a las ERKs, estas mostraron solo relación inversamente proporcional con PRL-1. Estos hallazgos permiten inferir que las PRLs son moléculas que participarían en los mecanismos regulatorios del balance proliferativo de forma indirecta, modulando algunas de las moléculas anteriormente mencionadas. En los adenomas hipofisarios humanos, se demostró una asociación entre la expresión de PRL-3 y el tamaño tumoral (macroadenomas), independientemente de la estirpe celular. Tomando en cuenta sólo los adenomas lactotropos, esta tendencia se mantuvo e incluso la expresión de la fosfatasa se observó en aquellos invasores. Estos hallazgos permitirían vincular en la patología tumoral hipofisaria a PRL-3 como un factor asociado no sólo al crecimiento tumoral, sino también a la capacidad invasiva/agresiva de algunas neoplasias neuroendocrinas hipofisaria. Un dato de significancia clínica fue que ningún adenoma hipofisario evidenció expresión para PRL-1, con lo cual sería solo la otra fosfatasa la que regularía vías y/o estimularía el crecimiento adenomatoso. Conclusiones: Este trabajo de investigación es el primero que muestra la expresión de PRL-3 en tumores hipofisarios humanos, por lo cual esta molécula podría ser candidata para tratamiento blanco, ya que existe evidencia que respalda el potencial de esta fosfatasa como “oncotarget” tumoral específico, siendo el PRL3-zumab un prometedor tratamiento para estos tumores.