Rol de los Neuroesteroides como moduladores del Sistema Serotoninérgico en un modelo de agresión en rata macho

Abstract

Resumen La conducta agresiva es un comportamiento abierto y complejo con la intención de infligir daño y/o realizarlo, o la amenaza de daño a otro individuo. Surge de la interacción social entre los miembros de una misma especie o entre diferentes especies y sus expresiones son diversas, de acuerdo a las necesidades vitales de los individuos. Para los roedores, la estructura con mayor relevancia al momento de establecer las interacciones sociales es el bulbo olfatorio (BO), una estructura que, curiosamente, ha sido dejada de lado al momento de estudiar la conducta agresiva. Describir los circuitos neuronales específicos y los procesos neurobiológicos responsables de generar las respuestas agresivas, no es tarea fácil. El sistema de neurotransmisión clásicamente asociado a la agresión es el serotonérgico y da origen a la hipótesis de deficiencia serotonérgica de la agresión. Este sistema inerva gran parte del encéfalo. La serotonina (5-HT) se produce mayoritariamente a nivel de los núcleos del rafe. Otro de los sistemas implicados en la conducta agresiva, es el sistema GABAérgico. A su vez, los esteroides neuroactivos modulan una amplia variedad de funciones fisiológicas y comportamentales. Allopregnenolona (Allo) se encuentra dentro de los esteroides neuroactivos más estudiados en la actualidad. Éste es un metabolito activo de progesterona que actúa como modulador alostérico del receptor GABAA e influye en una amplia gama de fenómenos cognitivos, en respuesta al estrés y diferentes variantes comportamentales. En este trabajo de tesis doctoral, se evaluaron los efectos de Allo i.c.v. en un modelo de ratas macho con rasgos de agresión territorial ofensiva; inducida por la depleción del sistema serotonérgico, por para-Clorofenilalanina (pCPA) i.p.. Para establecer la validez del modelo, en primera instancia, se ordenaron de menor a mayor grado cualitativo, las conductas agresivas presentes en la especie y cepa y se evaluaron en una prueba residente-intruso (RI), tres y seis días posteriores a la administración i.p. de pCPA. Estos resultados permitieron establecer que seis días pos-pCPA, presentan el mayor grado de conducta agresiva, por lo que se lo seleccionó para la ejecución de la totalidad de las evaluaciones comportamentales; pruebas neuroquímicas y genéticas desarrolladas en el bulto olfatorio. Teniendo en cuenta la importancia del BO en las conductas de interacción social en ratas y la inervación serotonérgica desde el rafe hacia dicha estructura, se evaluó tanto la concentración de 5-HT y su principal metabolito 5-HIAA, como la expresión de ARNm de la enzima de paso de síntesis cerebral de 5-HT, TPH2. Con el objetivo de evaluar el rol modulador de Allo sobre esta conducta, se procedió al desarrollo de un protocolo quirúrgico estereotáxico para implantar una cánula fija en el tercer ventrículo cerebral, seis días previos a la administración de pCPA. Con este protocolo se evaluaron las conductas agresivas de los animales, seis días pos-pCPA en una prueba RI, y 30 min previos a la prueba se administró Allo (6 μM) i.c.v. Posteriormente, se evaluaron en el BO las concentraciones de 5- HT y 5-HIAA. Como Allo modula alostéricamente al receptor GABAA y el BO posee una rica inervación GABAérgica, se evaluó las expresión de ARNm de las subunidades GABAAα1, GABAAδ, en paralelo con TPH2. Se evaluó también la participación de los sistemas de neurotransmisión serotonérgicos y GABAérgicos. Para ello, se utilizó el protocolo de intervención quirúrgica para la implantación de una cánula en el tercer ventrículo cerebral. Se administraron un antagonista GABAA y un agonista serotonérgico en (el mismo protocolo de administración pCPA) realizando evaluaciones de la conducta agresiva en el paradigma de residente intruso. Al analizar los resultados se observaron diferencias significativas en las conductas agresivas posteriores a la administración i.p. de pCPA y, a partir de las conductas cualitativamente más agresivas, se estableció el día para los estudios neuroquímicos y genéticos. Se observó disminución de la concentración de 5-HT y aumento del catabolismo serotonérgico, sin modificación de la concentración del metabolito 5-HIAA, simultáneamente a un aumento de la expresión del ARNm de TPH2 en el BO. Por otra parte, la administración de Allo i.c.v. produjo una disminución de la conducta agresiva en los animales con depleción, junto con un aumento de la concentración de 5-HT, 5-HIAA y del catabolismo serotonérgico. Además, disminuyó la expresión del ARNm de GABAAα1, sin modificación de la expresión del ARNm de GABAAδ en el BO. El antagonismo del sistema GABAérgico y agonismo serotonérgico nos permitió observar un aumento de la conducta agresiva en su expresión cuantitativa absoluta, pero una disminución de las conductas cualitativamente más agresivas. Los resultados obtenidos nos ponen en evidencia la importancia adaptativa de la conducta agresiva en el contexto de territorialidad y nos permiten concluir que Allo posee un efecto modulatorio positivo sobre dicha conducta. Los mecanismos neurofisiológicos rápidos involucrados en esta conducta guardan una estrecha relación con el BO, la estructura de mayor importancia en el ingreso sensorial, reconocimiento del contexto y condición natural de individuo gregario. Finalmente, nuestros resultados evidencian fuertemente, que Allo podría ser beneficiosa para el tratamiento de diversas enfermedades psiquiátricas que poseen en sus signos más relevantes la agresión desadaptativa o patológica.