Mecanismos moleculares involucrados en la señalización y recambio de las proteínas variables de superficie durante el proceso de variación antigénica en el parásito intestinal Giardia Lambia

Abstract

El protozoario parásito Giardia lamblia habita el intestino delgado de una gran variedad de mamíferos y es el agente causal de la giardiasis. Para sobrevivir dentro del intestino Giardia manifiesta variación antigénica. Por medio de este proceso, este protozoario cambia continuamente sus principales moléculas de superficie, lo que le permite evadir la respuesta inmune del hospedador. Estos antígenos de superficie pertenecen a una familia denominada proteínas variables de superficie (VSPs). De un repertorio de ~150 genes codificantes de VSPs presentes en el genoma del parásito, todos son transcriptos simultáneamente pero sólo una VSP se expresa en la superficie del parásito en un momento dado. Hasta la fecha, existe un consenso en la comunidad de especialistas acerca de la “espontaneidad” de la variación antigénica en G. lamblia y de los efectos citotóxicos de anticuerpos monoclonales específicos dirigidos contra las VSPs. Sin embargo, mediante un nuevo enfoque hemos demostrado que los mismos no solo no son citotóxicos, sino que además son capaces de disparar el proceso de variación antigénica. Este hecho nos llevó a postular la hipótesis de que la variación antigénica es un proceso más complejo de lo previamente sugerido y se encuentra regulado por estímulos del microambiente. En el presente trabajo de tesis nos propusimos estudiar los mecanismos moleculares responsables de la detección de la señal de anticuerpos que lleva a la inducción de la variación antigénica en el parásito, como así también los mecanismos de recambio de una VSP por otra luego de iniciado este proceso. Nuestros resultados muestran que los anticuerpos son capaces de inducir la dimerización de las VSPs a través de sus dominios transmembrana, lo que incrementa la partición de las mismas en lipid rafts. La estabilización de las VSPs unidas a anticuerpos en estas plataformas lipídicas activa la maquinaria de formación de microvesículas, las cuales se generan por procesos de evaginación de la membrana y constituyen la vía de eliminación de la VSP original permitiendo su recambio por la nueva VSP durante la variación antigénica. Este novedoso mecanismo de eliminación del antígeno de superficie a través de una liberación rápida y masiva de microvesículas acopladas a la inducción de variantes antigénicas no solo cambia el paradigma actual de la variación antigénica como proceso espontáneo, sino que también proporciona un nuevo marco para comprender la dinámica de las infecciones por protozoarios.