Mecanismos neurobiológicos implicados en la evocación de una memoria de miedo en animales abstinentes al etanol

Abstract

El objetivo de la presente tesis consistió en estudiar la influencia de la abstinencia al etanol sobre la fase de desestabilización y la subsecuente reconsolidación (desestabilización-reconsolidación) de una memoria de miedo contextual, como así también el impacto “emocional” inducido por el recuerdo de dicha memoria en animales abstinentes al etanol. Nuestros resultados indican que la abstinencia al etanol induce la formación de una memoria de miedo contextual resistente a la interferencia de la reconsolidación por agentes farmacológicos (Propranolol, PROP; Midazolam, MDZ) y no farmacólogicos (cerveza sin alcohol, CSA) postevocación. Es decir, dicha traza es resistente a la desestabilización después de su evocación. Considerando que el inicio de la fase de desestabilización es inducido por la activación de los receptores NMDA (R-NMDA), se evaluó la influencia de D-cicloserina (DCS, agonista parcial del R-NMDA) previa a la reactivación sobre el efecto interferente de PROP, MDZ y CSA. La administración de DCS facilitó la desestabilización de la traza, permitiendo que PROP y CSA bloqueen el proceso de reconsolidación de la memoria aversiva en las ratas abstinentes al etanol. Sin embargo, MDZ fue inefectivo en atenuar la respuesta de miedo en ratas dependientes tratadas con DCS. Dicha falta de efecto “amnésico” de MDZ fue asociada a una disminución en la expresión de la subunidad α1 de los receptores GABA-A en el complejo basolateral de la amígdala (ABL), inducida por la abstinencia al etanol. Además, la infusión de PROP intra- ABL redujo la respuesta de miedo en las ratas abstinentes pretratadas con DCS, indicando que el ABL participa del proceso de reconsolidación en los animales abstinentes al etanol. Respecto a las secuelas “emocionales” inducidas por la evocación de una memoria aversiva en animales dependientes, encontramos que los mismos manifestaron un incremento en el comportamiento tipo-ansiedad en el laberinto en cruz elevado (LCE) y una elevada respuesta de congelamiento en un contexto novedoso luego de la evocación de la memoria de miedo contextual. Además, se demostró que dicha sensibilización emocional está asociada a la resistencia al proceso de labilización postevocación de la memoria de miedo que presentan los animales abstinentes. También se observó que la interferencia del proceso de reconsolidación de una memoria de miedo contextual previene la respuesta tipo-ansiedad inducida por el recuerdo de dicha traza en los animales abstinentes. Por último, a diferencia de los animales controles, la evocación de la memoria aversiva no indujo un aumento en la expresión de la subunidad GluN2B de los RNMDA ni de las proteínas poliubiquitinadas, como tampoco en la actividad catalítica del proteosoma en las ratas abstinentes al etanol. Por lo tanto, estos resultados representan un correlato molecular de la resistencia a la interferencia de la reconsolidación de una memoria de miedo que presentan los animales dependientes al etanol. En conjunto, los hallazgos de la presente tesis permiten sugerir que: 1) la abstinencia al etanol limita la capacidad dinámica de la traza mnésica original, impidiendo la ocurrencia del proceso de desestabilización-reconsolidación; 2) el recuerdo de una memoria de miedo robusta induce un estado interno de tipo aversivo en los animales abstinentes al etanol; 3) el proceso de labilización tiene un rol funcional en la evocación de una memoria aversiva robusta, como la generada durante la abstinencia al etanol; y 4) el bloqueo del proceso de reconsolidación de una memoria de miedo podría ser una herramienta terapéutica útil en el tratamiento del alcoholismo.