Estudios computacionales de sistemas orgánicos y bioorgánicos

Abstract

El trabajo expuesto en la presente tesis doctoral se llevó a cabo aplicando métodos y modelos de la química computacional. Específicamente, los sistemas abordados se modelaron y simularon utilizando métodos de la mecánica molecular clásica como docking molecular y dinámica molecular (DM), y métodos cuánticos como la teoría del funcional de la densidad (DFT). Estos métodos se presentan en forma general en el Capítulo 1 de esta tesis. El trabajo de tesis gira en torno de dos ejes principales. El primero está vinculado al estudio de complejos formados entre la enzima acetilcolinesterasa (AChE) e inhibidores de la misma. Además, en esta parte se expone el desarrollo de un modelo lineal de predicción de actividad de inhibidores duales de dicha enzima. Por otra parte, el segundo eje está relacionado al estudio del desempeño de distintos funcionales y modelos de DFT en el modelado de aniones orgánicos inestables. Particularmente, el primer eje temático se encuentra dividido en tres temas fundamentales. En el primero: “Estudio de interacciones entre AChE y alcaloides del Lycopodium extraídos de la Huperzia Saururus” (Capítulo 3) se describen y comparan los modos de unión de inhibidores alcaloides de Lycopodium y huperzina A con AChE. Para cada complejo obtenido se determinó la energía de unión con los métodos MM-PBSA y MM-GBSA. Se encontró que la unión en el sitio activo se ve favorecida en todos los compuestos activos. Además, el método MM-GBSA predijo los valores de energía de unión en concordancia con los valores de actividad experimental. En la segunda parte, titulada “Derivados de Solanocapsina como Potenciales Inhibidores de la Enzima AChE” (Capítulo 4) se estudian las interacciones globales de inhibidores duales con la enzima. Para el conjunto de ligandos estudiados, se encontraron dos modos de unión principales, y mediante DM y una descomposición de la energía de unión se pudo demostrar que los residuos Trp84, Phe330, Trp279, Phe331, Asp72, Tyr334 y Ser286 son fundamentales para la actividad de los mismos. Por último, en el tercer tema: “Modelo Lineal de Predicción de Inhibidores duales de la enzima AChE” (Capítulo 5) se busca un modelo de predicción de inhibidores duales empleando un conjunto de entrenamiento de inhibidores informados en bibliografía. El modelo fue construido correlacionando de manera lineal los valores de energía de unión e índices de eficiencia con la actividad biológica. Por otro lado, en el segundo eje, titulado “Estudio del Desempeño de Funcionales de DFT para el Modelado de Aniones” (Capítulo 7) se evaluó la capacidad de 23 funcionales de DFT y el método ab initio MP2 para modelar correctamente aniones inestables. Para encontrar los mejores funcionales y evaluar sus ventajas y limitaciones se emplearon como indicadores las propiedades de afinidad electrónica (AE) y potenciales de reducción de moléculas orgánicas de tamaño medio. En términos generales, se encontró que los funcionales híbridos son los mejores para el cálculo de AEs. En cambio, en el cómputo de potenciales de reducción los funcionales GGA funcionaron realmente bien. Como se puede notar, durante la tesis se estudiaron sistemas de tamaño pequeño (menor a 50 átomos), los cuales fueron modelados con métodos de la química cuántica explorando distintas metodologías modernas para el cómputo de propiedades como la AE y los potenciales de reducción. Además, se abordaron sistemas de tamaño más grande (16000 átomos aproximadamente) con métodos de mecánica molecular aplicados al entendimiento de la unión de inhibidores de distinta naturaleza de la AChE y la propuesta de un modelo lineal de inhibidores duales.