Estudio de células mieloides supresoras inducidas por CpG-ODM en el envejecimiento
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Fecha
2015Autor
Harman, María Florencia
Director/a
Pistoresi de Palencia, María Cristina
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Mostrar el registro completo del ítemResumen
Durante el envejecimiento se produce una desregulación de la respuesta
inmune que se traduce en una mayor susceptibilidad a contraer infecciones, cáncer
y enfermedades inflamatorias; observándose también una respuesta menos eficaz a
la vacunación. Frente a estados inflamatorios perjudiciales causados por una
estimulación excesiva del sistema inmune como en infecciones, cáncer, u otros, la
médula ósea libera células mieloides inmaduras a la sangre. En nuestro trabajo de
tesis observamos que ratones viejos normales presentan elevados números de
células mieloides con fenotipo CD11b+Gr1+, las cuales presentan un mayor tiempo
de vida media que las mismas células de ratones jóvenes.
Cuando los ratones viejos son tratados con oligodeoxinucleótidos sintéticos
que contienen motivos CpG no metilados en un contexto particular de bases
(CpG-ODN) emulsionados en adyuvante incompleto de Freund (IFA), CpGODN+
IFA, se induce una expansión de células mieloides CD11b+Gr1+ en el bazo. El
análisis de estas células demostró que poseen un fenotipo similar al de células
mieloides supresoras. El estudio funcional nos permitió demostrar que las células
mieloides purificadas de ratones viejos tratados con CpG-ODN+IFA eran capaces de
suprimir la proliferación de linfocitos T de ratones normales de forma similar a las
células mieloides provenientes de ratones jóvenes con igual tratamiento. El
principal mecanismo involucrado en su función supresora es la inducción de
arginasa, una enzima que depleta el aminoácido L-arginina del medio extracelular
provocando el bloqueo de la proliferación de las células T. Adicionalmente, se evaluó la participación de IL-4 e IL-6 del
microambiente de la célula T y de la célula mieloide supresora en la inducción de
arginasa, tanto en ratones jóvenes como en viejos. Observamos que de acuerdo a
la edad del ratón del que provienen las células mieloides, el requerimiento de las
citoquinas mencionadas es diferente. Las células mieloides de ratones viejos
tratados con CpG-ODN+IFA requieren de la presencia de IL-4 e IL-6 juntas para
la inducción de arginasa. En el caso de las células mieloides de ratones jóvenes
tratados con CpG-ODN+IFA, la sola presencia de IL-4 o IL-6, individualmente, es
suficiente para la inducción de arginasa, aunque cuando ambas citoquinas se
encuentran presentes se potencia la inducción de esta enzima.
La expansión de la población de células con función supresora en ratones
viejos se mantiene durante más tiempo (al menos hasta 40 días) luego del
tratamiento con CpG-ODN+IFA. En cambio, en los jóvenes estas células hacen un
pico al día 10 post tratamiento y luego disminuyen junto con su función
supresora.
Nuestros resultados demuestran que un estímulo inflamatorio como CpGODN+
IFA es capaz de generar la expansión de células mieloides supresoras en
ratones viejos, tal vez como una forma de modular la respuesta inmune frente a
este estímulo. Los resultados también demuestran que las células mieloides
supresoras de ratones viejos tratados con CpG-ODN+IFA, si bien tienen
características similares a las de jóvenes, se mantienen aumentadas durante más
tiempo y responden de forma diferente a las citoquinas del microambiente para
la inducción de arginasa.
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