Factores predisponentes a sufrir enfermedad de Chagas

Abstract

La miocardiopatía chagásica crónica es la manifestación clínica más expresiva de la Enfermedad de Chagas. Entre otros factores, la variabilidad genética del paciente podría contribuir al establecimiento de las diferentes formas clínicas, que pueden resultar desde una cardiopatía leve sin consecuencias, hasta la muerte súbita. La presencia de polimorfismos en los genes que codifican proteínas canales se han asociado con distintos disturbios en la conducción eléctrica cardíaca. El objetivo del presente trabajo fue establecer una posible asociación entre los polimorfismos A572D y H558R de genes que codifican proteínas canales de Na+ dependientes de voltaje, como el SCN5A (subunidad α de canal de sodio voltaje dependiente tipo V), con parámetros electrocardiográficos, estructurales y clínicos para establecer un perfil genético de riesgo en pacientes con Enfermedad de Chagas. Para ello se estudiaron 189 pacientes pacientes que concurrieron al consultorio de Chagas ante la sospecha epidemiológica, de los cuales 129 (68,2%) presentaron serología positiva para Chagas y 60 (31,8%) serología negativa. El grupo de serología positiva tuvo una edad media de 62,6 ± 13,78, siendo del género femenino un 65% (n: 84) y del masculino un 35% (n: 45). En un 34,88 % se evidenció PCR positiva (en una única muestra sanguínea). La edad media del grupo con serología negativa fue de 57,53 ± 17,8, con un 66,6% de individuos del género femenino (n: 40) y un 33,4% del masculino (n: 20). No se evidenció diferencia significativa en cuanto a las edades de ambos grupos. Se evaluaron los parámetros clínicos (sintomatología cardiovascular y digestiva, tanto como los antecedentes personales patológicos y epidemiológicos), electrocardiográficos (trastornos del ritmo cardíaco, bloqueos, arritmias, etc.) y ecocardiográficos (dilatación de cavidades, hipertrofia, trastornos de la motilidad parietal, función sistólica y diastólica) en pacientes con serología positiva y negativa. Se realizó la identificación en 95 muestras (70 con serología positiva y 25 con serología negativa) de los polimorfismos A572D y H558R y la detección de ADN de T. cruzi circulante mediante reacción en cadena de la polimerasa y RFLP. Analizamos las frecuencias alélicas y genotípicas comparando individuos seronegativos frente a seropositivos e individuos G1 (sin alteraciones) con los del G2 (alteraciones ECG y/o ecocardiográficas) mediante el análisis de la prueba de χ2 y la regresión logística para calcular los odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la relación entre los polimorfismos del gen SCN5A y la susceptibilidad a las características clínicas. Un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. El poder estadístico de nuestro estudio se calculó con la Calculadora de potencia genética para estudios de casos y controles en una etapa. Para el polimorfismo A572D en los pacientes seropositivos la frecuencia de los genotipos fue la siguiente: el 56,7% de los pacientes presentó el genotipo AA, el 35,8% el genotipo AD y el 7,5% DD. En los seronegativos el genotipo homocigota AA también fue el más frecuente (56,5%). En el genotipo más prevalente, las manifestaciones clínicas que se presentaron con mayor frecuencia fueron: las palpitaciones, la disnea, la disnea paroxística nocturna, el angor y el dolor precordial atípico. Dentro de las alteraciones en el electrocardiograma se encontraron: el bloqueo completo de rama derecha, el hemibloqueo anterior izquierdo, el bloqueo AV, la fibrosis, la dilatación de la aurícula izquierda, EV, ESV, QTc prolongado, trastornos en la repolarización ventricular y desviación del eje eléctrico. En el ecocardiograma se objetivó el remodelado concéntrico y la hipertrofia del ventrículo izquierdo, los trastornos de la motilidad parietal, el deterioro de la función sistólica del VI (FE deteriorada), la disfunción diastólica y las valvulopatías. No se puso en evidencia que la presencia del genotipo homocigota o heterocigota confería mayor riesgo al desarrollo de cardiopatía, tanto en serología positiva como negativa. Para el polimorfismo H558R, el 35,7% de los pacientes presentó el genotipo CC, el 48,5% TC y el 15,8% TT. El genotipo TC también se presentó con mayor frecuencia (48%) entre los pacientes seronegativos. En el grupo (TC) con serología positiva predominaron los síntomas y signos de insuficiencia cardíaca descompensada como: los rales crepitantes, la ingurgitación yugular, la hepatomegalia, la ortopnea y el angor; en el electrocardiograma bloqueo de rama derecha e izquierda, HBAI y trastorno de repolarización, mientras que en el ecocardiograma dilatación de cavidades izquierda e hipertrofia. Los pacientes portadores del genotipo CC con serología negativa presentaron mayor número de alteraciones en el Electrocardiograma y Ecocardiograma como: bloqueo AV, arritmias, ESV, QTc prolongado, HVI, dilatación de cavidades izquierdas con deterioro de la función sistólica y trastornos de la motilidad, sin encontrar diferencias significativas entre los grupos. En éste polimorfismo tampoco pudo demostrarse asociación del genotipo con el fenotipo clínico. El análisis de regresión logística mostró que el alelo C en los pacientes seropositivos se asoció significativamente con un mayor riesgo de desarrollar trastornos de conducción intraventricular (OR: 0.37 IC95% 0.17 - 0.85 p: 0.0182) y trastorno de repolarización ventricular (OR: 0.39 IC95% 0.18 – 0.87 p: 0.02117), mientras que los los pacientes seronegativos evidenciaron disfunción diastólica (OR: 10 IC 95% 2 – 49.95 p: 0.0047). Evaluamos si la presencia de ADN de T. cruzi podría conferir más riesgo de mayor sintomatología y trastornos de conducción, como fuera demostrado en trabajos previos, ya que la persistencia del parásito ejerce un estímulo de inflamación crónica y contínua dañando de manera sistemática al miocardio. Los presentes resultados no demostraron mayores síntomas y/o signos en pacientes PCR positivos, hecho que si bien acuerda con lo planteado por el estudio multicéntrico BENEFIT que estableció que realizar el clearence de parásitos mediante tratamiento no mejoró la evolución de la miocardiopatía, puede ser atribuible al número de pacientes estudiados. La mitad de los pacientes con Enfermedad de Chagas exclusivamente, sin comorbilidades, presentó el genotipo heterocigoto para ambos polimorfismos. En el presente trabajo demostramos que pacientes con serología positiva para Enfermedad de Chagas y portadores del alelo C del polimorfismo H558R tienen mayor susceptibilidad para los trastornos de conducción y repolarización del miocardio pudiendo ser utilizado el estudio de éste polimorfismo como posible marcador de aparición y progresión de las manifestaciones cardíacas de la Enfermedad de Chagas (30% de los pacientes infectados) y explicar por qué el resto permanece asintomático, permitiendo establecer un pronóstico y un tratamiento más adecuados para esta patología.

Chronic chagasic cardiomyopathy is the most expressive clinical manifestation of Chagas disease. Among other factors, the genetic variability of the patient could contribute to the establishment of different clinical forms, which can result from mild heart disease without consequences, to sudden death. The presence of polymorphisms in the genes that encode protein channels have been associated with various disturbances in cardiac electrical conduction. The objective of the present work was to establish a possible association between the A572D and H558R polymorphisms of genes that encode voltage-dependent Na+ channel proteins, such as SCN5A (subunit α of sodium channel dependent voltage type V), with electrocardiographic, structural and clinic parameters, to establish a genetic risk profile in patients with Chagas disease. For this, 189 patient patients who attended the Chagas office were studied, of which 129 (68.2%) presented positive serology for Chagas and 60 (31.8%) negative serology. The positive serology group had a mean age of 62.6 ± 13.78, with 65% female (n: 84) and 35% male (n: 45). In 34.88% positive CRP was evidenced (in a single blood sample). The mean age of the group with negative serology was 57.53 ± 17.8, with 66.6% of individuals of the female gender (n: 40) and 33.4% of the male (n: 20). There was no significant difference in terms of the ages of both groups. Clinical (digestive and cardiovascular symptoms, as well as pathological and epidemiological personal history), electrocardiographic (heart rhythm disorders, blockages, arrhythmias, etc.) and echocardiographic parameters (cavity dilatation, hypertrophy, parietal motility disorders systolic and diastolic function), were evaluated in patients with positive and negative serology. The identification of the A572D and H558R polymorphisms and the detection of circulating T. cruzi DNA by polymerase chain reaction and RFLP was carried out in 95 samples (70 with positive serology and 25 with negative serology). We analyze the allele and genotypic frequencies comparing seronegative individuals against seropositive and G1 individuals (without alterations) with those of G2 (Electrocardiographic and / or echocardiographic alterations) by analyzing the χ2 test and logistic regression to calculate the odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (CI) for the relationship between SCN5A gene polymorphisms and susceptibility to clinical characteristics. A value of p <0.05 was considered statistically significant. The statistical power of our study was calculated with the Genetic Power Calculator for case studies and controls in one stage. For the A572D polymorphism in seropositive patients the frequency of genotypes was as follows: 56.7% of the patients presented the AA genotype, 35.8% the AD genotype and 7.5% DD. In the seronegative the homozygous genotype AA was also the most frequent (56.5%). In the most prevalent genotype, the most frequent clinical manifestations were: palpitations, dyspnea, paroxysmal nocturnal dyspnea, angor and atypical precordial pain. Among the abnormalities in the electrocardiogram were: complete right bundle branch block, left anterior hemiblock, AV block, fibrosis, left atrial dilation, EV, ESV, prolonged QTc, ventricular repolarization disorders and deviation of the electric axis. The echocardiogram showed concentric remodeling and left ventricular hypertrophy, parietal motility disorders, impaired systolic LV function (impaired EF), diastolic dysfunction and valvular heart disease. It was not shown that the presence of the homozygous or heterozygous genotype conferred greater risk to the development of heart disease, both in positive and negative serology. For the H558R polymorphism, 35.7% of the patients presented the CC genotype, 48.5% CT and 15.8% TT. The CT genotype also occurred more frequently (48%) among seronegative patients. In the group (CT) with positive serology, the symptoms and signs of decompensated heart failure predominated such as: crepitant rales, jugular engorgement, hepatomegaly, orthopnea and angor; in the right and left branch block electrocardiogram, HBAI and repolarization disorder, while in the echocardiogram, left cavity dilatation and hypertrophy. Patients carrying the CC genotype with negative serology had a greater number of alterations in the Electrocardiogram and Echocardiogram such as: AV block, arrhythmias, ESV, prolonged QTc, LVH, dilation of left cavities with impaired systolic function and motility disorders, without finding significant differences between the groups. In this polymorphism, no association between genotype and clinical phenotype could be demonstrated. Logistic regression analysis showed that the C allele in seropositive patients was significantly associated with an increased risk of developing intraventricular conduction disorders (OR: 0.37 95% CI 0.17 - 0.85 p: 0.0182) and ventricular repolarization disorder (OR: 0.39 IC95 % 0.18 - 0.87 p: 0.02117), while seronegative patients showed diastolic dysfunction (OR: 10 95% CI 2 - 49.95 p: 0.0047). We evaluated whether the presence of T. cruzi DNA could confer more risk of greater symptomatology and conduction disorders, as was demonstrated in previous studies, since the persistence of the parasite exerts a chronic and continuous inflammation stimulus, systematically damaging the myocardium. The present results did not show greater symptoms and / or signs in positive Polymerase chain reaction patients, a fact that although it agrees with that proposed by the BENEFIT multicentre study that established that performing clearence of parasites by treatment did not improve the evolution of cardiomyopathy, it can be attributable to the number of patients studied. Half of the patients with Chagas disease exclusively, without comorbidities, presented the heterozygous genotype for both polymorphisms. In the present work we show that patients with positive serology for Chagas disease and presented the C allele of the H558R polymorphism have a greater susceptibility for conduction and myocardial repolarization disorders. The study of this polymorphism could be used as a possible marker of the appearance and progression of the cardiac manifestations of Chagas disease (30% of infected patients) and explain why the rest remain asymptomatic, allowing to stablish a more adequate prognosis and treatment for this pathology.