Dispersiones sólidas como estrategia para mejorar la eficacia de fármacos antiparasitarios
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Fecha
2019Autor
Simonazzi, Analia
Director/a
Palma, Santiago Daniel
Bermudez, José María
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La investigación realizada en este Trabajo de Tesis Doctoral comprende la
preparación y caracterización fisicoquímica, biofarmacéutica y la evaluación in vivo de
dispersiones sólidas (DS) de los antiparasitarios albendazol (ABZ) y benznidazol (BZL),
utilizando poloxamer 407 como portador. Estos sistemas farmacéuticos fueron diseñados
para lograr un aumento en la biodisponibilidad mediante una mejora en sus respectivas
cinéticas de disolución. Tanto ABZ como BZL se caracterizan por presentar solubilidad
limitada, afectando la velocidad de disolución, lo que podría conducir a una disminución
de la eficacia terapéutica. Estos fármacos son ampliamente utilizados para tratar la
hidatidosis y la enfermedad de Chagas, respectivamente, enfermedades consideradas
desatendidas u olvidadas, que tienen una alta incidencia en las regiones más postergadas
del noroeste argentino.
El manuscrito está organizado de la siguiente manera: Introducción; 4 capítulos: 1-
Descripción de los materiales; 2- Descripción de la metodología, caracterización físicoquímica,
caracterización biofarmacéutica y ensayos in vitro e in vivo; 3- Caracterización de
DS de ABZ y, 4- Caracterización de DS de BZL; y finalmente las Conclusiones generales.
La caracterización fisicoquímica de las DS tanto de ABZ como de BZL demostró que
la vehiculización de los fármacos mediante la tecnología de dispersiones sólidas produjo
una disminución de la cristalinidad de los fármacos lo que se correlaciona con un aumento
notable de la velocidad de disolución. Además, no se observaron interacciones químicas
entre los fármacos y el polímero utilizado para la preparación de las DS.
Los datos experimentales de la cantidad acumulada de ABZ o BZL disuelto se
analizaron mediante un modelo matemático denominado “modelo Lumped”, que fue
desarrollado y validado por nuestro grupo de investigación. El modelo considera tanto los
fenómenos de difusión como los de transferencia, y permitió un muy buen ajuste en todos
los análisis de las pruebas de disolución realizadas en el transcurso de la Tesis. Además,
permitió calcular diversos parámetros de relevancia farmacéutica valiosos para los estudios
comparativos. Mediante el análisis basado en el modelo Lumped, se pudo observar que las
DS de ABZ como así también las de BZL, presentaron velocidades de disolución inicial
superiores a las demás preparaciones con las que fueron comparadas. Además, se pudo
concluir que todas las DS preparadas resultaron de liberación inmediata de acuerdo a las
especificaciones de farmacopeas.
Los resultados obtenidos mediante los estudios in vitro permitieron diseñar
adecuadamente los ensayos in vivo. En el modelo murino de hidatidosis (echinococcosis
quística) todos los tratamientos generaron una disminución en el peso medio de los quistes
desarrollados en los animales. Sin embargo, sólo el tratamiento con la DS de ABZ evidenció
una disminución estadísticamente significativa del peso de los quistes en comparación con
los grupos control. Además, los quistes de todos los grupos tratados mostraron
alteraciones en la capa germinativa, con disminución del número de células siendo la
extensión del daño mayor en los tratados con la DS.
En los ensayos de farmacocinética de ABZ en ratones no se observaron diferencias
significativas entre el grupo control y el de la DS, sin embargo, en el ensayo del modelo de
hidatidosis si hubo diferencias. Esto puede deberse a que el tracto gastrointestinal de los
ratones no es adecuado para este tipo de formulaciones, en comparación, por ejemplo,
con el de los caninos. Con lo cual podemos concluir que debería explorarse otra alternativa
para extrapolar estos resultados en un animal con un TGI más extenso.
Al analizar la susceptibilidad a BZL de los diferentes linajes de T. cruzi empleados (TcI,
TcV y TcVI) se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ellos, pero el
dato más relevante fue la susceptibilidad a BZL de la cepa de mayor prevalencia en el NOA
argentino (TcV).
Por otra parte, en un modelo de infección aguda en ratones infectados con T. cruzi
tratados durante 30 días los resultados evidenciaron que la administración de BZL en una
formulación comercial o en DS era igual de efectiva para reducir la parasitemia.
De acuerdo a los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral, se pudo concluir que
las DS constituyen una estrategia muy prometedora ya que se observa una mejora notable
en la velocidad de disolución de ABZ y el BZL, lo que produciría un aumento en la
biodisponibilidad total del fármaco. Sin embargo, es necesario mencionar que se requieren
estudios adicionales para poder continuar con el desarrollo de estas formulaciones para
lograr una transferencia efectiva al sector productivo.
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