Rol de la vía de señalización del ácido araquidónico en la modulación de la expresión génica neoplásica.

Abstract

Numerosos estudios epidemiológicos y experimentales, tanto nuestros como de otros laboratorios, han demostrado consis- tentemente que los ácidos grasos poliinsaturados PUFAs y sus derivados por acción de las enzimas Lipoxigenasas (LOXs) y Cicloxigenasas (COXs), como los eicosanoides, así como lípidos bioactivos surgidos de la síntesis no enzimática de hidroperoxidos, modulan el proceso carcinogénico. Particularmente, ha sido establecido el efecto citotóxico de los PUFAs en diferentes tipos de canceres.En este contexto, se ha observado que niveles elevados de PUFAs inhiben el crecimiento tumoral. Además, se ha observado en diferentes estudios que los ácidos grasos(AGs)así como sus derivados lipídicos, activan vías de señalización celular produciendo cambios específicos en la expresión génica afectando la proliferación y muerte celular, la migración y producción de matriz extracelular. Aunque ha sido demostrada la implican cia de los PUFAs y sus derivados en diferentes etapas de la carcinogénesis, la identidad de los derivados lipídicos involucrados en la modulación de la expresión genética durante la transformación neoplásica, así como los mecanis mos utilizados por estas moléculas, son desconocidos. Nuestros resultados aportan evidencias que respaldan los efectos antitumorales del PUFA acido araquidónico (AA) tanto en estudios in vitro como in vivo. Así observamos que el tratamiento con AA disminuye el crecimiento tumoral, la incidencia de metástasis y aumenta la apoptosis. El análisis de este mecanismo mostró una reducción de la expresión de un subconjunto de proteínas anti-apoptóticas, incluyendo: BCL-2, BFL- 1/A1 y 4-1BB en células tratados con AA. El AA también disminuyó significativamente la expresión y actividad promotora de estas moléculas. Además, se demostró que la regulación negativa del factor de transcripción oncogénico GLI1 es el mecanismo subyacente que controla la expresión de BCL-2,BFL-1/A1 y 4-1BB. Empleando una combinación de ensayos de luciferasa, inmunoprecipitación de la cromatina, y estudios de expresión, demostramos que GLI1 puede unirse al promotor de estas moléculas antiapoptóticas, aumentando su expresión y la actividad del promotor. Además la caracterización del efecto anti-tumoral del AA mostró que este PUFA regula la expresión de GLI1 a través de la modulación de su promotor mediante la via de NFATc1 la cual silencia esta secuencia reguladora. Por último, observamos que la apopto sis inducida por AA es revertida con la sobre-expresión de GLI1 en estas células sensibles al AA. Se observó además que el AA regula al factor de transcripción GLI por modificaciones del metabolismo de los lípidos, dentro de las cuales el aumento de hidroperóxidos lipídicos no enzimáticas serían los responsables de la disminución de la actividad y la expresión GLI1. En conjunto, nuestros resultados definen un nuevo mecanismo molecular implicado en la biología tumoral, y en las funciones anti-tumorales del AA que podrían servir como base para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos.