Rol de la interacción AB/APP en el aumento de la convergencia de APP y BACE1 inducido por AB.

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es considerada la patología neurodegenerativa más frecuente en la población humana de edad avanzada sin terapia efectiva. Las principales características que se observan en pacientes que poseen este trastorno incluyen deterioro progresivo de la memoria, desorden en la función cognitiva, alteraciones comportamentales como paranoia, delirios, y un decaimiento progresivo en la función del lenguaje. En el cerebro de personas con EA se identifican dos patologías distintivas: ovillos neurofibrilares (ON), que son filamentos helicoidales intracelulares de la proteína citoesquelética tau hiperfos- forilada, y placas seniles (PS), formadas por depósitos extracelulares de amiloide beta (Aβ). El péptido Aβ es el resultado del procesamiento de una proteína de mayor tamaño, la proteína precursora de amiloide (APP). El procesamiento de APP puede seguir dos vías: una vía amiloidogénica, en la cual se produce el péptido Aβ, o una vía no amiloidogénica, donde se impide la formación del péptido Aβ. En la vía amiloidogénica, el APP es clivado por la enzima β-secretasa o BACE 1, y posteriormente por la enzima γ-secretasa. El factor limitante en la vía amiloidogénica es el clivaje de APP por BACE 1, lo cual hace que la proximidad física entre ambas proteínas sea un paso obligatorio inicial muy crítico. El compartimento celular en el que ocurre el procesamiento de APP por BACE 1 y los factores que modulan tal encuentro es aún materia de debate. Partiendo de hallazgos que describen que el Aβ es capaz de inducir su propia secreción, generando un mecanismo de retroalimentación positiva, nos interesó dilucidar si esto ocurría a través de un aumento en el encuentro entre APP y BACE 1 en un compartimento amiloidogénico. De ser así, nos interesa indagar si tal efecto es dependiente de la interacción entre Aβ y APP; y/o de la vía de señalización activada por tal interacción mediada por Go/Gβγ. Descubrimos que, inicialmente, APP y BACE 1 tienen una baja colocalización que aumenta después de un tratamiento de 24 hs con Aβ 10 μM, como resultado de una redistribución de APP y BACE 1 en el endosoma de reciclaje. Luego, evaluamos si el cambio observado en la expresión de APP y BACE 1, como consecuencia del tratamiento con Aβ, depende de la interacción entre este último y el APP de membrana. Para ello, utilizamos una forma delecionada de APP llamada APPΔβ y hallamos que se requiere de la interacción de Aβ con APP para que el cambio en la distribución de APP y BACE 1 inducido por Aβ ocurra. Por último, evaluamos la participación de la vía APP/Go/βγ en la distribución de APP y BACE y pudimos determinar que la misma tiene participación en la redistribución y aumento de convergencia de APP y BACE 1 inducida por Aβ, ya que un inhibidor farmacológico del complejo βγ, galeina, lo impide. En conjunto, estos resultados sugieren que el Aβ exógeno induce un cambio en la expresión de APP y BACE 1 que conduce a un aumento de la colocalización de ambas proteínas en endosomas de reciclaje, determinado por la cascada de señalización activada por la unión del Aβ a su receptor, el APP, activando la subunidad βγ de la proteína Go.